阿司匹林在心血管疾病一級預防中的研究進展與指南規范分析

汪芳

阿司匹林在心血管疾病一級預防中的研究進展與指南規范分析

汪芳

心血管疾病是全球死亡的首要原因。阿司匹林是心血管疾病二級預防的有效手段。然而，其在一級預防中的獲益尚存在一定爭議，且由于擔心藥物相關不良反應等問題，可能進一步影響了阿司匹林在一級預防的應用。基于現有的證據，阿司匹林一級預防并不適用于所有心血管疾病患者，僅部分患者可從中獲益。本文結合最新臨床研究和權威指南，就阿司匹林一級預防中存在的問題，如適用人群、規范應用、出血防治等進行闡述，以改善其規范應用增加臨床獲益。

阿司匹林;心血管疾病;一級預防;指南

汪芳．阿司匹林在心血管疾病一級預防中的研究進展與指南規范分析［J］．中國全科醫學，2015，18(29): 3519－3523．［www.chinagp.net］

Wang F．Research progress and guide standard of aspirin in the primary prevention of cardiovascular diseases［J］．Chinese General Practice，2015，18(29):3519－3523．

【編者按】心血管疾病的一級預防，指心血管疾病尚未發生或處于亞臨床階段時采取預防措施，通過控制或減少心血管疾病危險因素，預防心血管事件，降低群體發病率。阿司匹林是抗血小板藥物的重要組成部分?；趯π难芨呶Ｒ蛩丿熜У脑u價，越來越多的治療指南推薦在一級預防中應用阿司匹林，但阿司匹林用于心血管疾病一級預防的適用人群、應用規范尚存在爭議。本文結合最新臨床研究成果和權威指南共識就以上問題進行了分析，更加確定了阿司匹林在心血管疾病一級預防中的地位。

心血管疾病已成為威脅人類健康的頭號殺手，其發病迅速、病死率高。因此，對于心血管疾病“防”重于“治”。心血管疾病多與血栓形成密切相關，阿司匹林作為經典的抗血小板藥物，在心血管疾病一、二級預防中發揮著舉足輕重的作用。目前阿司匹林二級預防體系已相對成熟，大型的薈萃分析和多項臨床試驗顯示阿司匹林用于二級預防可有效預防心血管事件的發生。然而阿司匹林在一級預防中的應用仍存在適用人群選擇不當、使用率不足及不規范應用等諸多問題，并且其潛在的出血風險也限制了使用的普及性。本文旨在結合最新臨床研究和權威指南，對阿司匹林在心血管疾病一級預防應用中存在的問題，如適用人群、規范應用、出血防治等進行闡述，以提高醫務工作者尤其是社區/全科醫生對阿司匹林規范應用的認識，進一步改善阿司匹林在一級預防中的應用現狀，使其在適用人群中最大限度地發揮心血管疾病一級預防的重要作用，真正防患于未然。

1 阿司匹林一級預防研究

迄今為止，已有多項阿司匹林一級預防的研究發表，如女性健康研究(WHS)納入了39 876例低風險(10年主要心血管事件發生風險約為2.6%)健康女性，隨機給予阿司匹林(100 mg，隔日1次)或安慰劑治療，結果顯示，阿司匹林組和安慰劑組主要終點事件(首發主要心血管事件)的發生率間無明顯差異，阿司匹林對心肌梗死和心血管患者的死亡風險無影響，但使腦卒中的發生風險降低了17%［1］。最新發表的日本阿司匹林一級預防項目(JPPP)共納入14 464例年齡在60～85歲，患有高血壓、血脂異?；蛱悄虿〉幕颊?，按1∶1比例隨機分為腸溶阿司匹林100 mg/d組或非阿司匹林組;結果顯示兩組5年累積主要終點事件發生率間無明顯差異(分別為2.77%和2.96%，P=0.54)?；颊呖傮w心血管事件發生率低是JPPP研究未達到預期設計終點的主要原因，最終納入的患者10年心血管事件發生率僅約為6%。盡管如此，研究結果仍顯示，腸溶阿司匹林100 mg/d組患者非致死性心肌梗死事件減少了47%(P=0.02)，短暫性腦缺血發作(TIA)事件減少了43%(P=0.04);安全性方面，不良反應的總體發生率低［2］，與既往小劑量阿司匹林研究結果和阿司匹林已知的安全性結論一致。腸溶阿司匹林100 mg/d組需要輸血或住院的顱外出血發生率較非阿司匹林組高(62例和34例)，但致命性顱內出血風險未增加，隨訪期間腸溶阿司匹林100 mg/d組與非阿司匹林組均僅發生5例(5/7 220和5/7 244)致命性顱內出血事件。

雖然阿司匹林在低中危人群中一級預防的獲益風險比尚不明確，但阿司匹林用于高危人群一級預防的獲益已經明確，1998年發表的血栓預防試驗(TPT)納入5 499例缺血性心臟病高?；颊?，結果顯示，阿司匹林治療組(75 mg/d)缺血性心血管事件發生率降低20%，主要歸因于非致命性心肌梗死風險的降低(降低達32%)［3］。同年發表的HOT研究納入18 790例高血壓患者，在降壓治療的基礎上，9 399例被隨機分配接受低劑量阿司匹林(75 mg/d)治療，9 391例患者接受安慰劑治療，旨在評價最佳的目標舒張壓以及在高血壓治療基礎上加用低劑量阿司匹林(75 mg/d)的潛在受益;結果顯示，阿司匹林治療組患者主要心血管事件發生率減少15%，心肌梗死發生率減少36%［4］。

2011 年一項薈萃分析納入9項阿司匹林一級預防研究(BMD，PHS，TPT，HOT，PPP，WHS，AAAT，POPADAD，JPAD)，包含100 076例受試者，分析結果顯示阿司匹林可降低各項心血管事件的發生風險:使全因死亡率降低6%，心肌梗死發生率降低17%，缺血性腦卒中發生率降低14%［5］。2014年發表的一項包含14項研究共10余萬例受試者的薈萃分析得出了類似的結果，即使用阿司匹林進行心血管疾病一級預防可使主要心血管事件發生率降低10%，心肌梗死發生率降低14%，缺血性腦卒中發生率降低14%;亞組分析結果顯示阿司匹林可使男性心肌梗死發生率降低29%，女性缺血性腦卒中發生率降低23%;使男性糖尿病患者心肌梗死發生率降低35%［6］。

綜上所述，阿司匹林用于心血管疾病高危人群的一級預防可帶來顯著的臨床獲益。

2 各國指南共識中對阿司匹林用于心血管疾病一級預防的推薦

阿司匹林在心血管疾病一級預防中的作用不容否認，選擇適宜的對象是保證阿司匹林一級預防獲益的關鍵。美國預防工作組(USPSTF)強調，僅當預防心血管病事件的獲益明顯大于出血風險時，阿司匹林一級預防才有意義;綜合阿司匹林治療的獲益和出血風險，USPSTF得出以下結論，對于10年高危冠心病發生風險患者使用阿司匹林具有良好的獲益風險平衡［7］。各國指南共識對阿司匹林的具體使用推薦見表1。

總體來說，心血管疾病高危人群是阿司匹林一級預防的適宜人群，其使用阿司匹林進行治療的獲益超過風險。對于心血管疾病中危人群，應根據臨床判斷權衡患者獲益和風險后決定是否使用阿司匹林進行一級預防;而對于心血管疾病低危人群，由于潛在的不良反應(出血)可能抵消潛在的獲益，因此不推薦使用阿司匹林作為一級預防。

3 阿司匹林一級預防的規范應用

3.1 適宜劑量及頻率的選擇臨床實踐中，阿司匹林治療在增加獲益的同時亦會帶來一定的風險，選擇合適的劑量使獲益最大化且風險最低是阿司匹林正確應用的前提。2002年抗栓試驗協作組(ATC)對287項臨床研究的薈萃分析顯示，阿司匹林長期使用的最低安全有效劑量為75～150 mg/d，分析表明大劑量阿司匹林500～1 500 mg/d的療效不優于小劑量75～150 mg/d的效果，且高劑量阿司匹林的胃腸道毒性更大，出血風險更高，而阿司匹林劑量過低(＜75 mg/d)時療效不確定［13］。因此，75～150 mg/d阿司匹林用于長期治療時需符合“療效最大、毒性最小”的原則。

目前多項指南共識亦推薦每天使用小劑量阿司匹林以預防心血管疾病的發生，如中國高血壓防治指南2010推薦使用小劑量(75～100 mg/d)阿司匹林進行一級預防［14］;心血管疾病一級預防中國專家共識中阿司匹林用于心血管疾病一級預防的推薦劑量同樣為小劑量(75～100 mg/d)［15］。綜上，建議阿司匹林長期使用的適宜劑量和頻率為75～100 mg，1次/d。

表1 各國指南共識中阿司匹林用于心血管疾病一級預防的使用推薦Table 1 Application of aspirin in the primary prevention of CVD recommended in the guidelines of different countries

3.2 阿司匹林劑型及服用時間的選擇胃腸道不適是阿司匹林的常見不良反應，選用腸溶制劑可預防或減輕不良反應的發生。普通阿司匹林與阿司匹林腸溶片臨床應用胃腸道不良反應的比較研究結果顯示，使用阿司匹林腸溶片的胃腸道不良反應明顯少于普通阿司匹林，患者服用普通阿司匹林或阿司匹林腸溶片1周后胃腸不良反應發生率分別為12.4%和6.8%(P＜0.05)［16］;研究結果提示，使用阿司匹林腸溶片較普通阿司匹林更安全。

阿司匹林腸溶片的腸溶包衣具有抗酸而不耐堿的特征，在十二指腸內堿性環境下才分解，因而可避免對胃黏膜的損傷［17］。餐前服用，因胃內酸性環境強，藥物不易溶解且胃排空速度快，在胃內停留時間短，從而可減少藥物對胃黏膜的損傷。若餐后服用，食物可改變胃內酸性環境，致使阿司匹林腸溶片在胃內提前溶解，從而導致胃黏膜的損傷;此外進食使藥物在胃內的停留時間延長，進一步增加了藥物在胃內溶解的機會。觀察性研究亦證實餐前服用腸溶阿司匹林可以明顯降低胃腸道不良反應發生率［18］，對于餐后服用阿司匹林腸溶片出現上腹痛、燒灼感等不適癥狀的患者，改為餐前20～30 min服藥后大部分患者不再出現消化道不適癥狀。因此對于阿司匹林腸溶片建議餐前服用以減少對胃黏膜的損傷。

3.3 最佳使用療程的選擇阿司匹林用于心血管疾病的預防應當是一個長期過程，長期應用有明顯的藥效學優勢。護士健康研究(NHS)證實阿司匹林使用越久，生存獲益越高［19］。該項研究納入79 439例無心血管疾病或癌癥的女性。隨訪24年間共9 477例發生死亡。結果顯示，與未規律使用阿司匹林者相比，規律服用阿司匹林者發生全因死亡的危險降低25%。進一步分析顯示，阿司匹林使用時長的增加與全因死亡率的降低之間有線性相關關系，與未使用阿司匹林相比，使用阿司匹林1～5年可使全因死亡風險降低14%，使用6～10年者全因死亡風險降低達20%，使用年限超過20年者獲益最大，將使全因死亡風險降低32%。

長期使用阿司匹林還會帶來癌癥方面的獲益。最新的一篇阿司匹林用于心血管疾病和癌癥一級預防獲益與風險分析的研究顯示，阿司匹林可顯著降低心血管疾病及癌癥風險，且癌癥發生風險降低率高于心肌梗死，阿司匹林用于一級預防可使心肌梗死風險降低14%，而對于總體癌癥發生風險，男性降低了25%，女性降低了23%［20］。阿司匹林在降低癌癥發生方面的獲益進一步提高了阿司匹林在一級預防中的凈獲益。對于一般風險人群預防性使用阿司匹林(75～325 mg/d)至少持續5年具有良好的獲益風險比，使用越久獲益越多［21］。分析結果顯示，50～65歲一般風險個體服用阿司匹林10年，可以使15年內癌癥、腦卒中及心肌梗死的患病率下降7%(女性)～9%(男性)，使20年內所有疾病導致的死亡風險降低4%。綜合上述結論，對一般人群的獲益和風險進行分析顯示，不論男性或女性，在50～65歲開始使用阿司匹林至少5年有凈獲益，使用10年獲益更多，使用阿司匹林更長時間亦顯示有利。

綜上所述，阿司匹林的規范應用應包括以下內容，即在心血管疾病高危人群中積極應用阿司匹林，選擇最低有效劑量(75～100 mg/d)，同時選擇餐前服用腸溶制劑以降低阿司匹林相關的不良反應，并堅持長期應用。

4 阿司匹林相關出血的預防和應對措施

為進一步降低抗血小板藥物相關的消化道損傷，抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識(2012更新版)［22］強調，在規范應用抗血小板藥物的同時，應按流程(見圖1)對易發生消化道損傷的高危人群進行評估和篩查，對于高危患者，可在抗血小板治療的同時預防性使用質子泵抑制劑(PPI)以降低出血風險［22］。共識推薦的需預防性使用PPI的人群包括:存在消化道潰瘍及并發癥病史、消化道出血史、雙聯抗血小板治療或聯合抗凝治療3項中的至少1項者;或存在年齡≥65歲、使用糖皮質激素、消化不良或胃食管反流病3項危險因素中的至少2項者。對于阿司匹林與PPI的聯合應用時間，共識建議應根據患者具體情況來決定，高?；颊呖稍诳寡“逅幬镏委煹那?個月聯合使用PPI，6個月后改為H2受體拮抗劑(H2RA)或間斷服用PPI。此外，對于長期服用小劑量阿司匹林的患者，H.pylori感染是消化道出血的獨立危險因素，應在長期阿司匹林治療前檢測H.pylori，陽性者應根除。

圖1 減少抗血小板治療患者消化道損傷的處理流程Figure 1 Steps for minimizing gastrointestinal damage associated with antiplatelet therapy

對于急性消化道出血總的處理原則為:多學科共同商討，平衡獲益和風險以決定是否停用抗血小板藥物;靜脈應用大劑量PPI;必要時輸血或內鏡下止血。阿司匹林導致的消化道出血在經過PPI治療和(或)內鏡下止血后，在嚴密監測下至少觀察24 h，如果沒有發生再出血，可重新開始抗血小板治療，但需與PPI聯合用藥，同時密切監測患者出血復發的可能。共識指出，對于阿司匹林導致的消化道潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林聯合PPI。同時，應檢測并根除H.pylori，以降低潰瘍和出血的復發。

此外，在阿司匹林長期治療的過程中，應重視隨訪監測和觀察消化道不適和出血等不良反應，注意有無黑便或不明原因的貧血，以早期發現不良反應。簡單、經濟有效的方法是對長期接受阿司匹林治療的患者進行指導，監測糞便顏色，及時發現柏油樣便，每1～3個月定期檢查便隱血及血常規，若出現異常及時診治。

本文要點:

心血管疾病的一級預防可有效降低心血管疾病負擔，提高國民健康水平。阿司匹林在心血管疾病一級預防中具有舉足輕重的地位，多項研究證實其可顯著降低心血管事件發生風險。規范應用阿司匹林是獲益的前提，然而目前我國適宜人群阿司匹林使用率低，且存在應用不規范的問題，在臨床中，應重視改善社區醫生對阿司匹林的認知，以提高阿司匹林的規范應用。同時，在長期應用阿司匹林時，應注重出血高危人群的篩查，預防性使用PPI以及加強患者隨訪，以降低阿司匹林相關的出血風險，使阿司匹林治療的臨床獲益最大化。

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Research Progress and Guide Standard of Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Diseases

WANG Fang．Department of Cardiology，Beijing Hospital of Ministry of Health，Beijing 100730，China

Cardiovascular disease(CVD)is the leading cause of death in the world．Aspirin has been confirmed to be an effective strategy in the secondary prevention of CVD．However，its benefits in primary prevention remains controversial，and the concerns of drug－related side effectsmay have a negative influence on the application of aspirin in the primary prevention of CVD．Based on current clinical data，aspirin primary prevention is not suitable for every CVD patient，and only part of the patients could benefit from it．According to latest clinical studies and authorized guidelines，this articlemade a review of current problems in the application of aspirin in the primary prevention of CVD，such as eligible population，application standard and prevention and control of bleeding，in order to improve its standard application and increase clinical benefit．

Aspirin;Cardiovascular diseases;Primary prevention;Guidebooks

R 971.1

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.003

2015－07－10;

2015－08－25)

(本文編輯:趙躍翠)

100730北京市，衛生部北京醫院心內科