穹頂之下的抗癌先鋒

■ 肇暉

·封面人物·

穹頂之下的抗癌先鋒

■ 肇暉

韓寶惠：上海交通大學附屬上海市胸科醫院副院長，呼吸內科學科帶頭人，醫院藥物臨床試驗機構（GCP）主任；博士生導師，上海市領軍人才；上海市優秀學科帶頭人；中國抗癌協會肺癌專業委員會委員，美國胸科醫師協會(FCCP)資深委員，美國臨床腫瘤學會(ASCO)、國際肺癌研究協會（IASLC）會員，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）執委，CSCO腫瘤血管靶向治療委員會主任委員，中國醫師學會腫瘤專業委員會常委，中國癌癥基金會控煙與肺癌防治辦公室副主任，上海市抗癌協會理事，中華醫學會上海分會腫瘤靶分子學會副主任委員，中華醫學會上海肺科學會委員、肺癌組組長，中國老年學會老年腫瘤學會執行委員，呼吸內鏡及呼吸專科醫師培訓基地主任。享有國務院特殊津貼。擔任《中華呼吸和結核雜志》、《中華臨床醫學雜志》、《腫瘤》、《循證醫學》、《中國腫瘤臨床年鑒》等10余本雜志編委。從事肺部腫瘤臨床及轉化研究近30年，具有豐富的肺部腫瘤（肺癌）診斷及治療經驗。

2015年2月28日，由著名媒體人柴靜出資拍攝的霧霾深度調查紀錄片《穹頂之下》，通過視頻網站、社交網絡等共同的力量，讓數千萬乃至上億人深刻認識到霧霾的危害。2015年6月1日開始，北京開始實施“史上最嚴”的控煙條例，除了所有公共場所、工作場所室內區域及公共交通工具禁止吸煙外，部分室外場所也被列入禁煙范圍，違反禁令的煙民，最高罰款200元。無論是霧霾的高社會關注度，還是政府對吸煙的嚴打決心，其背后最讓大家不安的恰恰是同一個原因——兇險的肺癌。肺癌，作為惡性腫瘤的頭號殺手，已經成為我國大部分大中城市惡性腫瘤發病率及死亡率最高的腫瘤。一些發達國家的禁煙運動轟轟烈烈進行了20年，才出現了肺癌發病率止漲持平的成果，周圍空氣環境的改善也絕非一朝一夕之事。對于剛剛開始采取行動的中國，面對肺癌我們還有很多要做的工作，為此本刊專訪了上海交通大學附屬上海市胸科醫院（以下簡稱胸科醫院）副院長、呼吸內科主任韓寶惠教授。

治愈肺癌，唯有早診

談到肺癌的防治，韓教授反復強調“早期篩查是關鍵”。肺癌因其無明顯特異性早期癥狀，病人就診時往往已是中晚期。數據顯示，早期肺癌（Ⅰ、Ⅱ期）治療后總體5年生存率可達60%以上，晚期肺癌（Ⅲ、Ⅳ期）總體5年生存率不足20%。

已有國際對比發現，低劑量螺旋CT對肺部結節和支氣管病變的檢出率為24%，較胸片7%提高了兩倍以上；特別對周圍型小肺癌，目前胸片對于肺部1 cm以下的結節很難發現，低劑量螺旋CT的腫瘤發現率是胸片發現率的10倍左右。低劑量螺旋CT的放射性并沒有想象中那么可怕，平均6次低劑量螺旋CT的放射劑量相當于1次胸片。

2013年，韓寶惠教授領銜發起“社區早期肺癌篩查項目”，在上海市徐匯區衛計委和上海市慈善總會徐匯分會的支持下，面向徐匯區6個社區3 000名高危人群開展肺癌早期篩查。如此大規模的社區肺癌早期篩查在國內尚屬首次，該項目希望據此發現中國人的肺癌高危“關鍵參數”，以及適合中國社區推廣的肺癌早期篩查規范與路徑。首輪篩查期近10個月，通過三甲醫院與社區醫院的垂直銜接，形成“社區醫生培訓—宣傳推廣—高危因素量化問卷調研—選定高危人群—分批進行低劑量螺旋CT檢查—后續鑒別診斷及治療—提出肺癌高危人群”的篩查工作機制。

篩查發現疑似早期肺癌患者70余例，經最終診斷手術治療的23例患者中22例均為早期肺癌。胸科醫院將與徐匯區政府進一步合作，推進觀察期、再次篩查期的工作。“經早期篩查發現的早期肺癌，經微創手術切除，80% ～ 90%的患者有望實現治愈，后續無需任何化療或放療，可以重新回歸正常生活。”項目組帶頭人韓寶惠教授稱，早期篩查對提高肺癌患者生存率、提高生存期意義重大。建議45歲以上的高危人群應該定期通過低劑量螺旋CT進行早期篩查。

該研究還發現女性肺癌發病率有上升趨勢。韓教授介紹，“此前，國外有研究稱中國女性肺腺癌發病在提高，我們的這項前瞻性研究印證了該說法。但目前，肺癌發病原因依然不明，普遍認為與環境、農藥殘留、汽車尾氣、家族史（基因易感性）等綜合因素相關，女性肺癌發病率上升可能與激素、被動吸煙、裝修污染等原因有關。”

治療肺癌，切要精準

2015年1月底，美國總統奧巴馬在2015年國情咨文演講中宣布了一個生命科學領域的新項目——精準醫療計劃。該計劃致力于治愈癌癥和糖尿病等疾病，目的是讓所有人獲得健康個性化信息。精準醫療是根據病人特征“量體裁衣”，制定個性化的精確治療方案。其實施過程的重要一步，便是聯合最新的遺傳檢測技術，對病人的基因組、微生物組及其產物進行檢測，以更深入、準確、全面地反應疾病的本質特征，直接“定位”疾病的準確缺陷，進而精準用藥。精準醫療是個新提法，其核心理念類似于這幾年臨床研究較多的個體化治療，作為肺癌治療的專家，韓教授及其科研團隊已在肺癌個體化治療方面開始了很多探索研究。

2013年，由胸科醫院作為中國地區牽頭單位的大型國際多中心臨床試驗研究項目正式啟動。該項目主要研究表皮生長因子受體（EGFR）基因突變在亞太地區和俄羅斯晚期腺癌和非腺癌病理型非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的發生率（簡稱IGNITE研究）。韓寶惠教授與來自德國、意大利、日本、俄羅斯等國的共5位知名專家共同擔任該項目的首席項目負責人（PI），牽頭此項研究。

IGNITE研究是第一項在亞太地區及俄羅斯開展的國際多中心、非干預性的（real world）分子流行病學調查的臨床研究，旨在觀察非小細胞肺癌患者（腺癌及非腺癌）的EGFR基因突變檢測現狀，包括EGFR基因突變發生率，不同標本類型組織與血液的檢測差異，及患者的一線臨床治療選擇，等等。

參與IGNITE研究的亞太國家及地區包括中國、臺灣、韓國、澳洲、泰國、新加坡、馬來西亞和印度尼西亞。該研究入組患者共計3 382名，其中包括1 458名中國患者。在所有的入組患者中，有2 581名患者同時擁有可進行EGFR基因突變檢測的組織/細胞學標本和血液標本。這也是迄今為止針對組織/細胞學及血液EGFR基因突變研究中樣本量最多的一個研究。IGNITE研究結果表明：亞太腺癌患者擁有與歐美人群相當的高EGFR突變發生率，非腺癌患者EGFR突變率大大高于歐美國家，這說明在中國所有晚期非小細胞肺癌患者中，不論腺癌還是非腺癌，均應進行常規的EGFR基因突變檢測，明確突變狀態，然后進行后續治療。另外，EGFR血漿ctDNA檢測具有高度特異性，是組織細胞學檢測的有效的替代手段。

2015年4月17日，在瑞士日內瓦舉行的第五屆歐洲肺癌大會（ELCC）上，韓寶惠教授作為IGNITE研究的PI做了大會專題報告，在全世界最前沿的多學科腫瘤學術活動中發出了來自中國的權威聲音。在循證醫學的時代，能在國際前沿學術會議上發表中國人的研究成果實屬不易。“很遺憾到目前為止中國都沒有一部自己的癌癥治療指南，一般都是借鑒美國的版本，但每使用一個瘤種的指南就要支付200萬美元的版權費，高昂的價格讓國內醫生望而卻步，”韓教授無奈地告訴我們，“中國是發展中國家，有很多問題需要不斷完善，在現有條件下我們的醫生很難做出高水平研究。比如美國最有名的醫學中心MD．ANDENSON，400張床位擁有2萬名員工，可以對每一位患者的數據都進行仔細匯總分析。而國內以我們胸科醫院為例，不到1 000名員工卻要管理800張床位。大多數中國醫生天天忙于臨床，有時連飯都吃不上，哪里還有時間和精力做高水平的研究呢？要在大數據時代做好精準醫療，中國醫院還有很長的路要走。”

攻克肺癌，傳承發展

上海市胸科醫院成立于1957年，是全國第一家從事心肺疾病的專科醫院，素以肺癌診斷、手術治療及肺癌多學科綜合治療為臨床工作及研究重點。早在1958年就實施了上海市首例肺癌手術，1970年在國內率先開設了肺癌專科治療病房，成為國內最早擁有內外科結合診斷治療肺癌的單位。醫院創始人徐昌文教授高瞻遠矚，敏銳地預見了肺癌在腫瘤防治中的重要地位，將其定位為醫院的重點研究方向。胸科醫院建院50多年來，經過幾代專家的不懈努力，在肺癌研究方面取得了許多輝煌成果。20世紀70年代末率先提出了小細胞肺癌化療結合手術或放療的多學科治療模式；80年代報告5年生存率達36.3%，較以往的12.5%有明顯提高；90年代在國際、國內較早開展了外周血干細胞支持下高劑量化療治療小細胞肺癌的研究，并率先在國內外開展了高劑量化療后手術治療的先例。

進入21世紀，韓寶惠教授接過廖美琳教授手中的接力棒，正式成為呼吸內科主任。當時國內各大醫院腫瘤科紛紛崛起，胸科醫院呼吸內科揚長避短，發揮醫院

及科室優勢，逐漸形成了以胸部疑難雜癥診斷、鑒別診斷、胸部腫瘤化學治療和多學科綜合治療為特色的臨床科室，肺癌診斷及內科治療保持國內一流水平。上海市疾控中心肺癌治療隨訪數據顯示，截至2012年，胸科醫院肺癌患者5年生存率為29.98%（全市平均數為13.75%），肺癌患者中位生存時間969天（全市平均數為318天）。最近幾年呼吸內科在肺癌的早期診斷、生物治療、個體化治療、多學科綜合治療、晚期姑息性治療和新藥臨床研究等方面開展了大量研究工作。

談及醫院及科室的發展，韓教授坦言：“分工合作非常重要！現在的研究大部分是多中心的，一家醫院單打獨斗是不行的，這就需要大家聯合起來，群策群力共同完成。醫院內部也是這樣，比如我們呼吸內科和胸外科分工明確，具備手術指征的病人內科醫生一定會將其轉到外科手術，不具備手術指征的病人外科醫生也一定會推薦其到內科接受藥物治療，這樣既讓病人接受了最適合的治療，又使得內外科術業各有專攻，避免爭奪病人造成內耗。對于科室的持續發展，韓教授始終堅持要有創新，學科帶頭人一定要為科室年輕醫生營造良好的創新環境，讓年輕人勇于嘗試、敢于創新，創新中難免遇到挫折，科主任一定要做好年輕醫生的堅強后盾，只有這樣才能在科室里營造出良好的創新氛圍。”

·藥物臨床·

2015-06-11）