小細胞肺癌的藥物治療研究進展*

林晨　常建華**（1. 復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科　上海　200032；2. 復旦大學上海醫學院腫瘤學系　上海　200032）

·專家論壇·

小細胞肺癌的藥物治療研究進展*

林晨1,2常建華1,2**
（1. 復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科上海200032；2. 復旦大學上海醫學院腫瘤學系上海200032）

小細胞肺癌的藥物治療仍面臨很大的挑戰。局限期小細胞肺癌的標準治療方案為基于鉑類藥物的化療方案聯合胸部放療和預防性全腦放療。對廣泛期小細胞肺癌，化療仍然是主要的治療方法，必要時還可進行局部放療。隨著新型化療藥物、分子靶向藥物和免疫調節劑的不斷涌現，小細胞肺癌藥物治療有了更多的實際選擇，但治療結果迄今并未獲得實質性的進步，有待今后進一步的深入研究。

小細胞肺癌化療藥物分子靶向藥物免疫調節劑

小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）占全部肺癌的15% ～ 25%，具有高侵襲性、高復發性、生長迅速和轉移早且廣泛的生物學特點，對化療和放療敏感，初治時的緩解率高，但極易發生繼發性耐藥。近10年來，隨著對SCLC發病機制認識的加深及分子生物學的發展，新的化療方案和分子靶向藥物不斷涌現，使得SCLC的藥物治療有了更多的實際選擇。本文就SCLC及其藥物治療研究進展作一綜述。

1　臨床特點

1.1危險因素

SCLC發生的最主要危險因素是吸煙。據統計，在SCLC患者中，95%的患者都抽煙。SCLC的發生率與吸煙強度（吸煙量）及其持續時間呈正相關關聯[1]。

1.2病理生理學

從病理組織學角度看，SCLC是一種起源于支氣管黏膜上皮基底層Kulchistky細胞的異源性神經內分泌腫瘤，其腫瘤細胞有較明顯的神經內分泌的分化趨向。2004年，WHO將SCLC分為單純型和復合型兩類，兩類以混合的大細胞成分（如腺癌、鱗癌、大細胞癌等）是否超過腫瘤體積的10%為界。顯微鏡下觀察，SCLC通常具有以下病理學特征：①神經內分泌形態，如器官樣、玫瑰花結樣、外周柵欄樣和小梁樣排列；②小細胞結構特征，如細胞體積小（細胞直徑＜3個淋巴細胞大小)、細胞質不豐富、細顆粒狀核染色質和核仁不明顯或缺如；③大片區域壞死；④核分裂象數高，平均為60 ～ 80個/10 HPF；⑤常用的神經內分泌標志物陽性，如嗜鉻粒蛋白、突觸素和CD56（神經細胞黏附分子）。SCLC的其他免疫組織化學指標還包括角蛋白、甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）和Ki67指數，其中角蛋白幾乎在所有SCLC中均有表達，TTF-1的陽性率為70% ～ 80%，Ki67指數為80% ～ 100%。但因TTF-1在肺外器官中也有表達，故不能用來鑒別原發灶不明的SCLC[2]。

1.3臨床表現

1）SCLC引起的局部和全身癥狀①咳嗽。咳嗽是最常見的癥狀，約2/3的患者有程度不同的咳嗽，部分還伴有咳痰。②咯血。有半數的患者有咯血癥狀。40歲以上的吸煙男子一旦出現痰中帶血絲或有小血凝塊，肺癌的可能性相當大，這也是肺癌的早期癥狀之一。③胸悶、氣短。胸悶、氣短除腫瘤阻塞支氣管所致肺不張及肺部炎癥可引起外，一般多在肺癌晚期時比較明顯，尤其是出現多量胸水后更為突出。④全身表現。如乏力、食欲不振、體重減輕等，肺癌晚期時還會出現惡病質。

2）SCLC外侵與轉移的癥狀①胸痛。腫瘤直接侵犯胸膜、肋骨或胸壁可引起不同程度的胸痛。如腫瘤侵犯胸膜，即會產生不規則的鈍痛或隱痛。腫瘤壓迫肋間神經后，胸痛可累及其分布區。②上腔靜脈阻塞綜合征。有5%的患者由于腫瘤壓迫上腔靜脈，會出現上肢及肩部以上浮腫、靜脈怒張、頭痛和呼吸困難等癥狀。③Horner綜合征。位于肺上尖部的肺癌稱為肺上溝癌（Pancoast癌），當其壓迫頸8、胸1交感神經干后即會出現典型的Horner綜合征，表現為眼瞼下垂、瞳孔縮小、眼球內陷、同側顏面部與胸壁無汗或少汗；若侵犯臂叢，則可出現Pancoast綜合征，表現出局部疼痛和肩關節活動受限等。④其他。如腫瘤累及喉返神經可引起聲嘶；腦轉移后會出現頭痛、嘔吐和偏癱，骨轉移后可引起相應部位的持續性疼痛或椎體病理性骨折導致的截癱等。

3）SCLC的伴隨癥狀SCLC屬于神經內分泌腫瘤，故伴隨的綜合征的發生率較高，包括類癌綜合征、Eaton-Lambert綜合征、肥大性肺性骨關節病、抗利尿激素分泌不當綜合征和庫欣綜合征等。

2　疾病分期

美國退伍軍人肺癌協會將SCLC分為局限期和廣泛期兩期，其中局限期是指腫瘤局限于一側胸腔內，包括已有縱隔、同側鎖骨上和前斜角肌淋巴結轉移的患者，廣泛期則表明腫瘤的發展已超出了局限期的范圍。

需予說明的是，SCLC分期也可采用國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control）的TNM分期系統分期。推薦在進行臨床研究時采用TNM分期系統，而臨床實踐中則可并用上述兩種分期系統。

3　治療策略

SCLC的腫瘤細胞分化較低、倍增時間較短，所以對化療和放療均非常敏感，治療以化療聯合局部放療為主，對于不到5%的腫瘤僅限于肺實質內的早期患者可考慮施行手術。

1）對臨床分期為Ⅰ期（T1～ T2、N0M0）并經過標準分期評估（包括胸部和上腹部CT、全身骨發射型CT、腦影像甚至正電子發射CT檢查）后的SCLC患者可考慮施行手術切除：①對所有患者，術前均應進行縱隔鏡或其他外科手段（包括內鏡方法）的縱膈分期，以排除潛在的縱隔淋巴結轉移患者。②對患者施行完全手術切除（最好為一側肺葉切除聯合雙側縱膈淋巴結清掃或取樣）后應再以依托泊苷-順鉑化療4 ～ 6個療程。術后對無淋巴結轉移的患者應給予單純化療，對有淋巴結轉移的患者應進行同步的化療及縱膈放療。③由于預防性全腦放療（propylactic cranial irradiation, PCI）能夠延長達到完全或部分緩解患者的無進展生存期和總生存期，因此推薦對已完成輔助化療的根治性切除術后患者再進行PCI，但不推薦對行為狀況較差或有認知功能障礙的患者進行PCI[3]。

2）對不宜施行手術的局限期SCLC患者，應給予同步或序貫的化、放療治療，其中同步治療優于序貫治療且應盡早開始。有關放療的最佳劑量及計劃表尚未建立，但3周45 Gy方案（1.5 Gy、每日2次）優于5周45 Gy方案（1.8 Gy、每日1次）[4]。對經多學科綜合治療達到或接近完全緩解的患者，應進行PCI（生存益處顯著），推薦劑量為25 Gy（2.5 Gy、每日1次）。一般認為，對行為狀況較好的局限期患者應盡早開始放療（化療2 ～ 3個療程后）或同步進行化、放療，但對行為狀況較差的局限期患者則仍應采用先化療、后放療的治療順序。

3）對經化療仍無法達到部分緩解的局限期或廣泛期患者，此后的治療以單純化療為主。不過，對這類患者進行姑息性放療常有助于控制骨轉移后的疼痛或腦轉移后的神經癥狀，胸部放療則可能有助于控制咯血、上腔靜脈綜合征、氣道阻塞、喉神經受壓和其他局部并發癥。

4　傳統化療方案

1）傳統一線化療方案見表1。

2）傳統二線化療方案見表2。

表1　傳統一線化療方案

表2　傳統二線化療方案a)

5　新化療藥物

新化療藥物的出現或研發將為SCLC的藥物治療提供更多、更好的實際選擇。

1）氨柔比星（amrubicin）氨柔比星屬第三代蒽環類拓撲異構酶Ⅱ抑制劑，作用機制與多柔比星略有不同，主要通過抑制拓撲異構酶Ⅱ的活性、最終導致DNA鏈的斷裂而抑制腫瘤細胞增殖。在日本進行的一項用于治療復發性難治SCLC患者的Ⅱ期臨床試驗顯示，氨柔比星治療原發耐藥和化療敏感患者的客觀有效率分別為50%和52%，總生存期分別為10.3和11.6個月，1年生存率分別為43%和46%[5]。氨柔比星的主要毒副作用是骨髓抑制[6-7]。

2）貝洛替康（belotecan）貝洛替康為喜樹堿類似物，屬拓撲異構酶Ⅰ抑制劑。臨床前研究顯示，貝洛替康在體內、外對6種人腫瘤株的抑瘤效力均強于伊立替康和拓撲替康[8]。近期完成的一項Ⅱ期臨床試驗顯示，貝洛替康單藥治療廣泛期SCLC（20%為初治、80%為復發和耐藥）患者的有效率達63.6%[9]。目前，亞洲地區正在進行兩項貝洛替康聯合順鉑一線治療廣泛期SCLC的臨床研究。

3）吡鉑（picoplatin）吡鉑是一種抗耐鉑類藥物腫瘤的順鉑類似物。一項用于治療77例耐鉑類藥物SCLC患者的研究顯示，吡鉑治療的臨床獲益率達47%[10]。此外，一項全球性Ⅲ期臨床試驗（“SPEAR”研究）顯示，對經既往含鉑類藥物方案化療并在6個月內又進展的400例SCLC患者，吡鉑聯合最佳支持治療（best supportive care, BSC）和單純BSC兩組患者的中位生存期分別為21和20周，無進展生存期和至疾病進展時間也無統計學差異。但回顧性分析發現，吡鉑治療能顯著改善經既往化療未獲緩解或在45 d內復發的患者生存期，提示應找尋最適合吡鉑治療的患者人群[11]。

4）苯達莫司汀（bendamustine）苯達莫司汀是具有雙功能基團的烷化劑，能較傳統的烷化劑使DNA鏈斷裂的持續時間更長。兩項在德國進行的臨床研究顯示，苯達莫司汀單藥治療復發時間超過60 d的SCLC患者的有效率為29%、無進展生存期為4個月，而聯合卡鉑治療廣泛期SCLC患者的有效率為72.7%、無進展生存期為5.2個月[12]。

5）沙戈匹隆（sagopilone）沙戈匹隆是第三代埃博霉素衍生物，研究顯示對多種腫瘤都有良好的治療療效且可通過血腦屏障。一項在德國完成的沙戈匹隆聯合順鉑治療初治的轉移性SCLC患者的Ⅰ期臨床試驗顯示，在接受將被推薦為Ⅱ期臨床試驗研究劑量治療的7例患者中有6例獲得了客觀緩解且安全性良好[13]。SCLC腦轉移是導致患者死亡的常見原因之一。因為大多數化療藥物無法通過血腦屏障，故對腦轉移患者的化療選擇受到極大的限制。沙戈匹隆可通過血腦屏障，如能在以后的臨床試驗中得到陽性結果的話，將是SCLC腦轉移患者的較好治療選擇。

6　分子靶向藥物

分子靶向治療是近年來腫瘤治療的研究熱點，并已有多項臨床試驗曾經或正在研究那些能夠干擾SCLC生物信號傳導通路，包括針對受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）及其下游信號傳導通路如磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase, PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）、血管形成、Hedgehog通路和凋亡機制等的小分子物質，以期改變疾病的進程。但目前尚無分子靶向藥物被臨床證實對SCLC有效，SCLC發生的分子機制有待進一步的深入研究，以明確SCLC的特異性治療靶點[14]。

6.1　RTK抑制劑

6.1.1c-Kit途徑抑制劑

c-Kit及其配體干細胞因子在SCLC中高表達，臨床前研究顯示RTK抑制劑伊馬替尼可以抑制SCLC的生長。不過，在后續的臨床試驗中，無論是單用還是與化療藥物聯用，均未見伊馬替尼治療SCLC有益[15]，可能是因為SCLC中缺乏c-Kit突變。胃腸道間質瘤中存在c-Kit突變，伊馬替尼對其治療有效[16-17]。

6.1.2表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制劑

EGFR基因突變多發生于肺腺癌，只有約4%左右的SCLC患者存在EGFR基因突變。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治療經既往化療后復發或無效的SCLC患者均無效，這可能與未挑選出EGFR基因突變的SCLC患者有關[18]。有趣的是，在經EGFR TKI治療后發生耐藥的非SCLC患者中觀察到了有小部分（14%）患者的腫瘤轉變為SCLC[14]。

6.1.3胰島素樣生長因子受體-1（insulin-like growth factor receptor-1, IGFR-1）抑制劑

IGFR-1是一種由位于15q25-q26染色體上的基因編碼的異四聚體跨膜蛋白，與配體結合后能激活Ras-Raf-MEK-有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）和PI3K-Akt兩條信號傳導通路，與促進癌基因轉化以及腫瘤細胞生長和存活有關。IGFR-1抑制劑能阻止IGFR-1與其配體結合，最終產生抑制腫瘤細胞分化和誘導其凋亡的作用。目前，小分子IGFR-1抑制劑OSI-906以及3個全人源化的抗IGFR-1單克隆抗體AMG-479、IMC-A12和MK-0646已在Ⅰ期臨床試驗中顯示具有較好的耐受性及抗腫瘤活性[19]，現正在進行聯合鉑類藥物一線治療廣泛期SCLC的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。

6.2PI3K-Akt-mTOR通路抑制劑

依維莫司是新型口服mTOR抑制劑，作用于PI3KAkt及其他信號通路，能抑制腫瘤細胞的生長、增殖和血管形成，臨床前研究已證實對SCLC細胞株及異種移植株有顯著活性。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，依維莫司二線治療SCLC患者的耐受性良好，但抗腫瘤活性有限[20]。目前還在進行數項依維莫司聯合標準化療方案治療SCLC患者的Ⅱ期臨床試驗。

6.3血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）受體抑制劑

VEGF與其受體結合后會通過RTK途徑引起細胞增殖和新生血管形成，而抑制VEGF介導的信號通路可使腫瘤縮小，故目前抗VEGF治療已成為分子靶向治療的研究熱點。貝伐珠單抗是重組的人源化抗VEGF受體單克隆抗體，能使腫瘤血管退化并抑制腫瘤新生血管形成，主要不良反應為高血壓、蛋白尿、血栓形成、出血和胃腸道穿孔等。兩項Ⅱ期臨床試驗顯示，貝伐珠單抗聯合IP方案和EP方案一線治療SCLC患者的有效率分別為69%和75%，中位無進展生存期為5 ～ 7個月，中位總生存期為11個月左右[21-22]；主要毒副作用都為中性粒細胞減少，另有個別3級肺出血例。其他靶向VEGF及其受體的藥物也在臨床試驗中，包括索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、cediranib和vandetanib等。

6.4Hedgehog通路抑制劑

Hedgehog通路調節胚胎發育以及成體的許多組織（器官）干細胞的自我更新與增殖，出現異常時常會引發腫瘤。使用Hedgehog通路抑制劑cyclopamine治療SCLC細胞系和異種移植株，發現兩種模式的SCLC誘導生長都受到了抑制[23]。現有4個Hedgehog通路抑制劑正在進行聯合鉑類藥物和依托泊苷治療廣泛期SCLC患者的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗，它們是LDE225、BMS-833923、GDC-0449和LY2940680。

6.5B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2, Bcl-2）抑制劑

Bcl-2及其相關家族蛋白能調控線粒體膜的透化作用，在調節細胞凋亡中起著關鍵作用，過表達會抑制細胞凋亡、促使腫瘤生長。臨床前研究顯示，Bcl-2在絕大多數SCLC中有表達，且表達上調與對化療耐藥有關。以Bcl-2為靶點的小分子抑制物能通過封閉Bcl-2及其家族蛋白而解除其抗凋亡作用。obatoclax（GX15-070）是第一個進入臨床試驗的Bcl-2抑制劑，聯合拓撲替康及EP方案治療初治及復發的SCLC患者都顯示安全，但在進一步的Ⅱ期臨床試驗中沒有顯示益處[24]。不過，AT-101已顯示聯合拓撲替康治療耐藥和對化療敏感的SCLC患者的有效率分別高達58%和82%，提示可對SCLC患者加用有活性的Bcl-2抑制劑[25]。目前，已進入臨床試驗的Bcl-2及其家族蛋白抑制劑還包括ABT-737、S44563和navitoclax（ABT-263）等。

7　免疫治療

通過阻斷免疫抑制信號通路來調節腫瘤免疫微環境是近年來腫瘤免疫治療的標志性成果之一。鑒于腫瘤免疫治療的迅速發展，其可能是繼化療和分子靶向治療后最具潛力的治療方法。伊匹木單抗是一種針對細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4, CTLA-4）的單克隆抗體。在正常情況下，T細胞被激活后會表達CTLA-4，后者將和同樣表達于T細胞表面的CD28分子競爭性地與位于抗原呈遞細胞表面的B7家族免疫分子結合，由此抑制B7家族免疫分子與CD28分子的結合，進而影響T細胞的活化并最終降低細胞毒性T細胞的腫瘤殺傷效力。伊匹木單抗可通過阻斷CTLA-4與其配體B7家族免疫分子的結合，從而促進T細胞的活化及增殖、提高機體對腫瘤的細胞免疫和體液免疫反應的抗腫瘤作用。Ⅱ期臨床試驗顯示，與安慰劑聯合紫杉醇和卡鉑治療相比，伊匹木單抗聯合紫杉醇和卡鉑治療廣泛期SCLC患者的疾病無進展生存期（分別為5.3和6.4個月；HR＝0.64, 95% CI: 0.40 ～ 1.02；P＝0.03）和總生存期（分別為9.9和12.9個月；HR＝0.75, 95% CI: 0.46 ～ 1.23；P＝0.13）均更好[26]。基于以上結果，目前已在進行伊匹木單抗的Ⅲ期臨床試驗，擬入組1 100例廣泛期SCLC患者，以比較伊匹木單抗聯合順鉑（或卡鉑）-依托泊苷與單用順鉑（或卡鉑）-依托泊苷治療的療效。此外，現也在針對特定抗原如神經節苷脂或p53等研制腫瘤疫苗，并已有幾個腫瘤疫苗進入了臨床試驗階段。

8　結語

SCLC對化、放療敏感，但由于其易耐藥和復發，患者的生存率至今沒有明顯提高，治療依然棘手。分子生物學指導下的精確治療是目前腫瘤治療發展的趨勢。無論是傳統的化療、方興未艾的分子靶向治療還是新興的生物免疫治療，特定的藥物基因組學、分子分型的指導都是不可或缺的。雖然目前SCLC的分子靶向治療研究并未取得較大進展，但隨著對SCLC發生的分子機制及作用靶點的深入研究，相信必將為SCLC患者帶來更多的益處。

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The research advances of drug therapy of small cell lung cancer*

LIN Chen1,2, CHANG Jianhua1,2**
(1. Department of Medical Oncology, Shanghai Cancer Center affiliated to Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Treatment of small cell lung cancer (SCLC) remains a great challenge for oncologists. Generally, limitedstage SCLC can be treated with platinum-based chemotherapy plus concurrent chest radiotherapy and prophylactic cranial irradiation while extensive-stage SCLC can be considered for a platinum-based chemotherapy, and palliative irradiation if needed. Newer chemotherapy agents, molecular-targeted drugs, as well as immunomodulators have provided more choices for SCLC treatment, but no real progress has been made so far, emphasizing the need for a better understanding of the molecular mechanisms and therapeutic targets.

small cell lung cancer; chemotherapy agents; molecular-targeted drugs; immunomodulators

R979.1; R734.2

A

1006-1533(2015)15-0003-06

上海市科學技術委員會基金資助項目（編號：124119a6200）

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常建華，主任醫師、教授。主要研究方向：胸部和頭頸部腫瘤的化療及生物治療。E-mail: changjianhua@163.com

2015-05-12）