氟伐他汀輔助治療早期糖尿病腎病的療效觀察及對氧化應(yīng)激的影響*

張冬梅（江西省鷹潭市人民醫(yī)院腎內(nèi)科 鷹潭 335000 ）

氟伐他汀輔助治療早期糖尿病腎病的療效觀察及對氧化應(yīng)激的影響*

張冬梅**
（江西省鷹潭市人民醫(yī)院腎內(nèi)科 鷹潭 335000 ）

目的：觀察氟伐他汀輔助治療早期糖尿病腎病的臨床療效及對氧化應(yīng)激的影響。方法：選取我院收治的早期糖尿病腎病患者84例，隨機(jī)分為觀察組和對照組各42例，對照組給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予氟伐他汀輔助治療，比較兩組患者的臨床療效及氧化應(yīng)激的改善情況。結(jié)果：治療后兩組MAP和24 h尿蛋白定量均有明顯下降（P＜0.05），且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療后觀察組TC、TG、LDL-C均有下降，且明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療后觀察組各項氧化應(yīng)激指標(biāo)（MDA、SOD、GSH-Px及 T-AOC）均明顯有下降（P＜0.05），對照組各項氧化應(yīng)激指標(biāo)無明顯改善（P＞0.05）。結(jié)論：氟伐他汀輔助治療早期糖尿病腎病可明顯減少患者尿白蛋白排泄，改善腎功能，其機(jī)制可能與增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

氟伐他汀 早期糖尿病腎病 氧化應(yīng)激

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者主要微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致腎衰的常見病因。DN的基本病理改變表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增生和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，與代謝紊亂、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、環(huán)境和遺傳等多方面因素相關(guān)[1]。有效藥物治療能延緩、阻滯、甚至逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)展，本研究通過研究氟伐他汀輔助治療早期糖尿病腎病患者的臨床療效及對氧化應(yīng)激的影響，為臨床治療提供客觀依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取我院2014年4月-2015年4月收治的早期糖尿病腎病患者84例，均符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：蛋白排泄率為20~200 μg/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：無急、慢性腎炎患者；合并有心、肝、造血系統(tǒng)等疾病者；近一個月內(nèi)服用他汀類調(diào)脂藥物者；因劇烈運動、發(fā)熱和近期應(yīng)用腎毒性藥物引起尿蛋白量增多者。所有患者隨機(jī)分為觀察組和對照組各42例，觀察組中男19例，女23例，年齡41~69歲，平均年齡（59.38±10.11）歲；病程5~11年，平均（8.79±3.72）年。對照組中男17例，女25例，年齡42~70歲，平均年齡（57.61±9.78）歲；病程6~11年，平均（8.26±3.29）年。兩組患者一般情況比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均給予糖尿病飲食、口服降糖藥或皮下注射胰島素以及降血壓等常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予氟伐他汀鈉膠囊（國藥準(zhǔn)字H20010518，北京諾華制藥有限公司）40 mg，睡前口服，1次/d。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者治療前后平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）水平，且均于治療前后留取晨尿側(cè)定24 h尿蛋白定量，同時抽取晨起空腹靜脈血，靜置1 h后2 000 r/min離心10 min，取血清待檢。采用Bayer 1650自動生化儀檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；硫代巴比妥酸比色法檢測丙二醛（malonaldehyde， MDA）；羥胺法檢測超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），試劑盒均購自南京建成生物研究所；酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC），試劑購自武漢中美科技公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者M(jìn)AP及24 h尿蛋白定量比較

治療前兩組患者M(jìn)AP及24 h尿蛋白定量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組MAP均有明顯下降（P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組24 h尿蛋白定量均有下降，且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者M(jìn)AP 及24 h尿蛋白定量比較（±s）

表1 兩組患者M(jìn)AP 及24 h尿蛋白定量比較（±s）

注：a) 與本組治療前比較，P＜0.05；b) 與對照組治療后比較，P＜0.05

組別MAP（mmHg）24 h尿蛋白定量（g/24 h）觀察組治療前115.44±5.970.16±0.11治療后103.64±4.33a)0.11±0.06a,b)對照組治療前114.43±6.100.17±0.10治療后105.24±5.46a)0.15±0.08a)

2.2 兩組患者各項生化指標(biāo)比較

治療前兩組患者血脂水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組TC、TG、LDL-C均有下降，且明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療后兩組患者HDL-C水平無明顯變化（P＞0.05,表2）。

表2 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L）

表2 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L）

注：a) 與本組治療前比較，P＜0.05；b) 與對照組治療后比較，P＜0.05

組別TCTGLDL-CHDL-C觀察組治療前7.57±1.854.34±1.554.16±1.530.81±0.37治療后4.63±1.54a,b)2.37±1.31a,b)2.65±0.46a,b)0.79±0.41對照組治療前7.59±1.674.37±1.544.13±1.510.86±0.39治療后7.44±1.544.31±1.573.05±1.04a)0.82±0.33

2.3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組MDA、SOD、GSH-Px及 T-AOC均明顯有下降（P＜0.05）；治療后對照組各項氧化應(yīng)激指標(biāo)無明顯改善（P＞0.05，表3）。

表3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

注：a) 與本組治療前比較，P＜0.05；b) 與對照組治療后比較，P＜0.05

組別MDA（nmol/ml）SOD（nU/ml）GSH-Px（μU/L）T-AOC（U/ml）觀察組治療前6.25±0.8172.56±5.891 301.64±326.516.25±0.80治療后3.87±0.54a,b)83.62±7.23a,b)1 873.83±375.99a,b)3.87±0.53a,b)對照組治療前6.29±0.7571.88±4.901 296.47±332.956.29±0.67治療后6.09±0.7172.52±3.961 304.17±326.836.08±0.72

3 討論

氟伐他汀是一種羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，臨床最明顯的效果就是降低患者的高血脂水平，其可減少甲羥戊酸的生成，從而抑制內(nèi)源性膽固醇的合成[3]。本研究中，觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C均有下降，且明顯優(yōu)于對照組，與以往報道結(jié)果一致[4]。此外氟伐他汀可有效抑制腎臟高濾過狀態(tài)及細(xì)胞基質(zhì)擴(kuò)張和腎小球肥大，改善血液黏稠度及血流動力學(xué)，減輕高凝狀態(tài)，減少血栓形成，從而延緩腎小球病變，保護(hù)腎功能且防止腎小球硬化而減少蛋白尿,觀察組患者在應(yīng)用氟伐他汀輔助治療后，24 h尿蛋白定量明顯下降。

高血糖引起氧化應(yīng)激的主要機(jī)制包括細(xì)胞內(nèi)葡萄糖自氧化、蛋白非酶糖化和抗氧化能力的降低[5]。腎臟是對氧化損傷比較敏感的器官之一，早期DN腎小球內(nèi)即出現(xiàn)高壓、高濾過和高灌注等血流動力學(xué)異常，患者體內(nèi)代謝紊亂，使患者體內(nèi)內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)變化，損傷氧自由基，清除機(jī)制受到抑制，抗氧化活性降低從而表現(xiàn)出氧化應(yīng)激的狀態(tài)[6]。近來有研究發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀除調(diào)血脂作用外，還具有明顯的非降脂依賴的腎保護(hù)作用，其中包括抗氧化作用。Wassmann等[7]通過在體外試驗和動物活體實驗研究表明他汀類藥物除可減少活性氧簇的產(chǎn)生，存在一定的抗氧化作用。因體內(nèi)不飽和脂肪酸受到自由基的攻擊，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，其中以MDA毒性作用最大，而GSH-Px 水平下降表明機(jī)體抗氧化能力減低，故本研究選取MDA、SOD、GSH-Px及 T-AOC作為評價機(jī)體氧化應(yīng)激水平的指標(biāo)。

研究結(jié)果顯示，治療后觀察組MDA、SOD、GSHPx及T-AOC均明顯有下降，由此表明氟伐他汀可通過多種機(jī)制對抗機(jī)體的氧化應(yīng)激，主要包括：氟伐他汀可通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表達(dá)和激活，使氧化產(chǎn)物的生成減少，還可增強(qiáng)抗氧化酶活性，抑制脂質(zhì)過氧化，增加一氧化氮的合成，從而降低氧化應(yīng)激中氧化產(chǎn)物對機(jī)體的損傷[8]；氟伐他汀可提高細(xì)胞和組織水平的抗氧化能力，進(jìn)而降低蛋白酶的氧化修飾，改善功能，其還可維持非酶的抗氧化物質(zhì)水平[9]；氟伐他汀對抗機(jī)體的作用機(jī)制還包括對脂質(zhì)物質(zhì)的作用，脂蛋白可發(fā)生氧化修飾，尤其LDL-C更易氧化，脂質(zhì)腎毒性可通過脂質(zhì)顆粒直接積聚在腎臟腎小球系膜和基質(zhì)，損傷腎小球基底膜，其可進(jìn)一步損害腎臟功能[10]。

綜上，氟伐他汀輔助治療早期糖尿病腎病可明顯減少患者尿白蛋白排泄，改善腎功能，其機(jī)制可能與增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

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我國疫苗首獲境外臨床試驗許可

日前，由解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所陳薇研究員帶領(lǐng)團(tuán)隊自主研制的重組埃博拉疫苗正式啟動了在塞拉利昂的II期臨床試驗。這是中國研制的疫苗首次在國外獲得臨床許可，實現(xiàn)了在境外進(jìn)行疫苗臨床研究“零”的突破。

據(jù)悉，陳薇團(tuán)隊在國內(nèi)最早開展埃博拉疫苗研究。2006年，其重組埃博拉疫苗項目就獲得了國家“863計劃”支持。西非疫情暴發(fā)后，該團(tuán)隊在長期從事1976基因型疫苗研究的基礎(chǔ)上，啟動了2014基因型疫苗研究。項目隨后在泰州醫(yī)藥城和浙江大學(xué)完成了中國人群和在華非洲人群I期臨床試驗，證明了疫苗的安全性和有效性，相關(guān)結(jié)果發(fā)布在《柳葉刀》雜志上。

陳薇團(tuán)隊研制的疫苗有三大特點：一是針對性強(qiáng)，是目前全球唯一進(jìn)入臨床的2014基因型疫苗；二是穩(wěn)定性好，全球首創(chuàng)凍干粉針劑型，37 ℃環(huán)境下可穩(wěn)定存儲2周以上；三是安全性好，臨床結(jié)果表明其具有很好的安全性和免疫原性。目前，該疫苗在非洲的第一次臨床試驗已經(jīng)完成疫苗注射工作。

（摘自人民網(wǎng)）

Efficacy of atorvastatin in the adjuvant treatment of early diabetic nephropathy and the effect on oxidative stress*

ZHANG Dongmei**
(Department of Nephrology, The People’s Hospital of Yingtan City, Jiangxi Province, Yingtan 335000, China)

Objective: To observe the efficacy of atorvastatin in the adjuvant treatment of early diabetic nephropathy and the effect on oxidative stress. Methods: Eight-four cases of patients with early diabetic nephropathy were selected and randomly divided into an observation group (n=42, conventional treatment plus atorvastatin) and a control group (n=42, only conventional treatment). The clinical efficacy and the improvement of oxidative stress were compared. Results: The MAP and 24 h urine protein level in all patients were significantly decreased after treatment (P<0.05) and the improvement was significantly better in the observation group than in the control group (P<0.05). The levels of TC, TG and LDL-C in the observation group were decreased and significantly better than those in the control group after treatment (P<0.05). The oxidative stress indexes (MDA, SOD, GSH-Px and T-AOC) in the observation group were significantly decreased (P<0.05), while were not significantly improved in the control group (P>0.05). Conclusion: The atorvastatin adjuvant therapy on early diabetic nephropathy can significantly reduce urinary albumin excretion and improve renal function and its mechanism may be related to the enhancement of anti-oxidative stress and the decrease of oxidative stress.

atorvastatin; early diabetic nephropathy; oxidative stress

R972.6; R587.2

B

1006-1533(2015)19-0028-03

2015年江西省衛(wèi)生計生委科技計劃（項目編號：20152107）

**

張冬梅，從事腎臟病研究。E-mail：921315252@qq.com

2015-05-18）