口腔扁平苔蘚患者情緒障礙與唾液皮質醇和脫氫表雄酮水平的相關性*

莫 珩，高承志，王少杰，曲 姍

1)北京大學人民醫院口腔科 北京100044 2)北京大學人民醫院中醫科 北京100044 3)北京大學人民醫院心理科 北京100044

(2015-07-08收稿 責任編輯 趙秋民)

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是一種病因不明、伴有慢性淺表性炎癥的皮膚-黏膜角化異常性疾病。其臨床分型多樣，根據病損基部黏膜狀況可分為普通型(又稱非糜爛型)和充血糜爛型，后者是OLP的常見亞型。與非糜爛型相比，該亞型具有病情反復發作、遷延不愈、自發痛和刺激痛明顯、惡變率相對較高等特點［1］。相關研究［2-5］提示OLP可能是一種由T細胞介導的免疫反應性疾病，因此OLP與免疫因素相關。近年來研究［6-7］認為OLP的發生、發展與心理因素關系密切。社會心理性應激經過大腦邊緣系統，激活下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA)軸，促使腎上腺分泌皮質激素(在人體中主要表現為皮質醇)并釋放。持久而強烈的應激可導致HPA軸過度活化，造成腎上腺皮質激素分泌過多，導致機體內環境紊亂，影響T細胞的成熟，減弱其免疫力［8］。唾液皮質醇近年來被認為是較好的評價腎上腺皮質功能敏感性和特異性的一線指標［9］。腦神經甾體脫氫表雄酮(dehydydroepiandrosterone，DHEA)是體內一種重要的神經甾體，它是皮質醇的內源性拮抗劑，也是精神和行為的內源性調控劑［10］。該研究采用心理量表——漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depress scale，HAMD)對31例糜爛型OLP患者、40例非糜爛型OLP患者和31例正常對照的心理因素進行評估，并檢測唾液皮質醇和唾液DHEA的水平，探究OLP的發生、發展與精神因素之間的聯系，以期為OLP的治療提供一個新的突破口。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月至2015年1月就診于北京大學人民醫院口腔科黏膜專業門診的患者71例，根據《口腔扁平苔蘚診療指南(試行)》，通過詳細詢問病史、臨床檢查，均符合OLP診斷標準(可疑病例經病理活檢確診)。71例患者根據病損基部黏膜狀況分為糜爛型OLP組和非糜爛型OLP組。31例糜爛型OLP組患者中男9例，女22例;年齡23～71(51.1±13.5)歲。40例非糜爛型OLP組患者中男14例，女 26例;年齡 22～72(51.3±13.5)歲。另選擇同期在北京大學人民醫院普通綜合門診進行口腔檢查者作為正常對照組(31例)，其中男12例，女19例;年齡25～73(50.4±14.7)歲。

該研究對象的納入標準:①知情同意參加研究者。②年齡滿18周歲。③初中及以上文化程度，無認知障礙和精神疾患。排除標準:①患有灼口綜合征、盤狀紅斑狼瘡或白斑等其他口腔黏膜病。②患有系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病。③患有較嚴重的系統性疾病、腫瘤。④既往有腎上腺皮質功能異常病史者。⑤長期或近期(實驗開始前30 d)有使用糖皮質激素或免疫抑制劑，使用抗抑郁、抗焦慮藥物，口服避孕藥等情況。⑥某些藥物或銀汞合金充填物可能引起苔蘚樣反應者。⑦近期有精神疾病史者。⑧試驗過程記錄不完整，影響療效判斷者。該研究經過北京大學人民醫院倫理委員會的評估和嚴格審核，最終得到執行同意;所有參與者均同意并簽署了知情同意書。3組在年齡、性別方面比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 焦慮、抑郁心理癥狀評估 采用 HAMA、HAMD評定3組受試者的焦慮、抑郁狀況。采用一對一的訪談法，由經過訓練的精神科醫生按照隨機雙盲的原則進行，由患者連續回答上述2個量表的問題。HAMA的臨界值為14分，HAMD的臨界值為20分。

1.3 唾液皮質醇和DHEA水平測定 3組受試者均于上午8:00至9:00收集唾液標本(為減少唾液皮質醇和DHEA的日變化誤差)，要求患者在收集唾液1 h前不得刷牙，不得進食，唇部不得敷藥或是化妝，睜眼端坐低頭，咀嚼無糖口香糖3 min后，將5 min內流出的唾液收集到14 mL聚乙烯管中，收集的唾液樣本冷凍(－80℃)保存待用。2～5個月后進行皮質醇和DHEA測定:待樣本溶解后，以4 000 r/min離心5 min，去除內含的唾液蛋白，在上清液中獲取純唾液，使用特定的放射免疫分析試劑盒測定皮質醇和DHEA水平，實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 統計學處理 采用SPSS 16.0進行分析。應用單因素方差分析和LSD-t檢驗比較各組間的HAMA得分、HAMD得分以及唾液皮質醇和DHEA水平的差異。采用Pearson相關分析法評估糜爛型OLP組和非糜爛型OLP組唾液皮質醇和DHEA水平與HAMA、HAMD得分之間的相關性。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 3組受試者HAMA、HAMD得分及唾液皮質醇和DHEA水平的比較 見表1。

表1 3組受試者HAMA、HAMD得分及唾液皮質醇和DHEA水平的比較

2.2 糜爛型OLP組、非糜爛型OLP組患者HAMA、HAMD得分與唾液皮質醇、唾液DHEA水平的相關分析 糜爛型OLP組患者唾液皮質醇水平與HAMA 得分(r=0.965，P ＜0.001)和 HAMD 得分(r=0.923，P ＜0.001)呈正相關;而唾液 DHEA水平與 HAMA 得分(r= －0.948，P ＜0.001)和HAMD 得分(r= －0.966，P ＜0.001)呈負相關。非糜爛型OLP組唾液皮質醇水平與HAMA得分(r=0.963，P ＜ 0.001)和 HAMD 得分(r=0.957，P ＜0.001)呈正相關;而唾液DHEA水平與HAMA得分(r= － 0.962，P ＜ 0.001)和 HAMD 得分(r=－0.971，P ＜0.001)呈負相關。

3 討論

OLP的病因和發病機制目前尚不明確。以往有許多學者［6-7］通過各種心理測驗量表的測定和分析，證實了OLP患者多有精神創傷史，OLP的發病與患者負性生活事件如刺激、焦慮、抑郁等情緒障礙密切相關。該研究結果顯示:糜爛型OLP組與對照組的HAMA、HAMD得分比較差異均有統計學意義，而非糜爛型OLP組與對照組的HAMA、HAMD得分比較差異無統計學意義，提示糜爛型OLP的發生、發展與焦慮、抑郁等情緒障礙有關。

負性生活事件可以引起機體免疫功能的改變，是OLP發病的誘因之一。有研究［11］報道緊張、焦慮和抑郁等情緒障礙通過增加Th2反應而改變Th1/Th2細胞因子的平衡，從而促進了免疫功能的異常調節，參與了自身免疫疾病的發生。情緒障礙的心理過程觸發了神經內分泌激素的分泌，可能導致免疫調節異常和自身免疫疾病細胞因子的產出［12］。個體長期生活在慢性應激狀態下，可引起多種疾病，這可能是由于心理內分泌免疫網絡紊亂導致HPA軸過度激活引起的。皮質醇作為重要的“應激”激素，是腎上腺皮質分泌的糖皮質激素的主要組分，機體早晨的皮質醇水平能很好地反映腎上腺皮質的功能［9］。DHEA是一種興奮性神經甾體，在情緒反應、免疫過程、糖及脂代謝等方面具有獨特功能［13］。DHEA是通過HPA軸活化腎上腺分泌的一種皮質類固醇，也可以在中樞神經系統和生殖腺中合成，它是皮質醇的內源性拮抗劑，也是精神和行為的內源性調控劑［10］。雖然DHEA的實際作用機制目前還尚未完全發現并且存在著爭議，但低濃度的DHEA被發現于特定的免疫疾病的患者中，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、抑郁癥、灼口綜合征等。它通過調節Th1細胞而增加IL-2的分泌，并且通過調節Th2細胞而降低IL-6和IL-10的分泌。DHEA水平的下降導致了細胞因子的平衡發生失調，而這一失調涉及多種自身免疫性疾病的發病機制［14］。

唾液皮質醇能反映血清中具有生物活性的游離皮質醇水平，與血清游離皮質醇有很好的相關性。同樣，唾液樣本中 DHEA的水平與血清樣本中DHEA是互相對應的，可以衡量血清中DHEA的生物活性含量［7］。此外，唾液樣本的收集既簡便易行又不具侵入性，也不像抽血那樣給患者帶來心理壓力，避免了對靜脈穿刺的應激反應(對患者可能造成的血清皮質醇和DHEA的一過性變化)。

唾液的放射免疫檢測是采用專門為唾液設計、靈敏度高的放射免疫分析試劑盒。該研究結果顯示，糜爛型OLP組唾液皮質醇水平高于對照組，而非糜爛型OLP組與對照組比較差異無統計學意義。此外，用Pearson相關性分析發現，糜爛型OLP組患者的唾液皮質醇水平與焦慮、抑郁量表得分均呈正相關性。根據該研究結果推測，糜爛型OLP患者由于焦慮、抑郁等情緒障礙，導致機體處于慢性應激狀態，進而激活HPA軸，使得皮質醇分泌增加。

但是，也有一些學者認為目前的研究結果還不能確定精神因素與OLP發病間具有直接的聯系，精神因素在OLP發病中的作用機制目前尚難以闡明:林玲等［15］采用焦慮自評量表、抑郁自評量表、HAMA、HAMD對56例OLP患者進行評定，發現OLP組患者的焦慮、抑郁等情緒障礙較正常組差異無統計學意義，故不能斷定OLP的發生、發展與焦慮、抑郁等情緒障礙有關;另外，未發現OLP患者的血清皮質醇水平與焦慮、抑郁等情緒障礙相關。這一結論與Hirota等［16］和 Alshahrani等［17］的研究結果相似。Girardi等［18］對31例OLP患者的唾液皮質醇測定發現，與正常對照組相比差異無統計學意義，OLP組患者抑郁、焦慮評分與唾液皮質醇之間并無相關性。

以上這些研究得出了與作者研究不一致的結果，其原因可能與以下兩方面的因素有關:首先，不同的研究采用了不同的心理量表和不同的統計學方法，導致出現了以上有爭議性的結果。評估焦慮、抑郁等情緒障礙的心理量表種類繁多，但并未采取統一的標準。其次，在上述這些研究中，OLP患者并沒有進行臨床分型，非糜爛型OLP與糜爛型OLP混在一起，從而導致差異很大甚至相反的研究結果。

很多研究［19-21］發現，抑郁癥患者的DHEA水平低于正常人，而應用DHEA治療后癥狀明顯改善。Dias Fernandes等［22］研究發現灼口綜合征患者早晨唾液中的DHEA水平低于正常對照組。該研究結果顯示，糜爛型OLP患者唾液中的DHEA水平雖然低于正常對照組，但差異并無統計學意義，其原因可能與該研究的樣本量偏少有關，有待于擴大樣本進一步驗證。另外，根據該研究的納入和排除標準，一些使用抗抑郁和焦慮藥物治療的OLP患者被排除在外，而這些藥物可能會影響唾液中DHEA的水平;因此可以推測，由于這些病例的排除，影響了OLP患者唾液中DHEA水平。這一結論與Girardi等［18］的研究結果相一致。此外，Pearson相關性分析發現，糜爛型OLP組和非糜爛型OLP組患者的唾液DHEA水平與焦慮、抑郁量表得分均呈負相關。

綜上所述，情緒障礙和唾液皮質醇在OLP特別是糜爛型OLP的發病中發揮了作用。將唾液皮質醇作為OLP患者應激水平的指標可嘗試在口腔科臨床中使用。

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