腦脊液細胞學檢查在腦膜癌病診斷中的價值

劉建鋒 張杰文

鄭州大學人民醫院 河南省人民醫院神經內科 鄭州 450003

腦膜癌?。╩eningeal carcinomatosis，MC）由惡性腫瘤細胞浸潤柔腦膜引起，其臨床表現以腦膜刺激征為主，又稱癌性腦膜炎，發生率占腫瘤患者的5%～8%。MC 由實體腫瘤或血液系統惡性腫瘤引起，最常見的有乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤及白血病；但9%～16%的患者未發現原發腫瘤病灶前已出現腦膜轉移，亦有不少病例直至死亡亦未發現原發病灶［1－2］。通常MC的出現代表腫瘤的全身系統轉移及不良預后。MC的診斷依靠腰椎穿刺腦脊液檢查及以MRI為主的影像學檢查；特別是腦脊液細胞學檢查中發現腫瘤細胞，對診斷中樞神經系統腫瘤具有重大意義。本文對我院經腦脊液細胞學檢查確診的5例MC患者進行回顧性分析。

1 資料及方法

1.1 一般資料本研究收集2013－05—2014－06在我院確診的5例MC患者，男2例，女3例；年齡33～68歲，平均50.4歲；既往體健3例，1例有胃癌病史并行“胃大部切除術”，病程3a；1例有結腸癌病史并行手術切除，病程5a。

1.2 臨床表現5例患者均急性或亞急性起病，起病前均無前驅感染史，首發癥狀：頭痛4例，抽搐1例，伴視物模糊者1例；起病1周～2月內均出現顱高壓癥狀（頭痛、嘔吐、視乳頭水腫），出現四肢乏力2例，智能減退1例。頸強直4例，雙側巴賓斯基征陽性1例。

1.3 影像學檢查5例患者入院后均行顱腦MRI平掃及增強檢查。有胃癌病史患者腦膜明顯強化；有結腸癌病史患者顱內、頸髓脊膜及髓內多發異常強化灶，考慮轉移性腫瘤沿腦脊液播散可能。既往體健3例患者中1例局部腦膜呈明顯線狀及結節狀強化，余2例顱腦MRI檢查未見明顯異常。3例既往體健患者全身其他影像學檢查未發現腫瘤病灶。

1.4 血生化及免疫學檢查1 例癌胚抗原（carcino－embryonic antigen，CEA）升高，1 例神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）升高；其余患者血生化及腫瘤標志物檢查未見明顯異常。

1.5 腦脊液常規檢查5例均行1～3次腰椎穿刺檢查，腦脊液均無色透明，1例腦脊液壓力始終正常，余4例腦脊液壓力均＞270mmH2O（1 mmH2O＝0.009 8kPa），甚至＞400 mmH2O。2例3次腦脊液細胞數始終正常；1例患者2次腦脊液細胞數為分別為20×106／L 和45×106／L；1例前2次腦脊液細胞數正常，第3次腦脊液細胞數為24×106／L；1例腦脊液細胞數為85×106／L。每次腦脊液穿刺檢查均行腦脊液抗酸、墨汁及革蘭染色，均陰性。

1.6 腦脊液生化檢查2例患者腦脊液生化檢查始終正常；余3例腦脊液蛋白各次檢查均＞0.9g／L，1例糖降低（1.37 mmol／L）。

1.7 腦脊液細胞學檢查采用玻片離心法收集腦脊液細胞，瑞－姬（MGG）染色，光鏡下觀察。

2 結果

5例患者均發現腫瘤細胞，第1次即腰穿發現腫瘤細胞2例，第2次腰穿發現腫瘤細胞1例，第3次腰穿發現腫瘤細胞2例。各患者腦脊液腫瘤細胞見圖1。

圖1 光鏡下觀察5例患者腦脊液腫瘤細胞

3 討論

MC于1870年由Ebert首次發現，以往研究認為MC 是一種罕見的惡性疾病，但在過去的數十年間，隨著影像學研究進展及腫瘤患者生存時間延長，其發病率呈現上升趨勢?？傮w來講，腫瘤患者中MC 的發病率為5%～8%，而在有神經系統癥狀和體征的腫瘤患者中，尸檢結果發現幾乎20%的患者有柔腦膜浸潤。腫瘤細胞達到腦膜的途徑包括［3］：（1）通過Baston靜脈叢或動脈進行血型播散；（2）從鄰近的顱內原發腫瘤病灶、或腦轉移瘤灶直接蔓延；（3）來自全身的腫瘤沿周圍神經或血管周圍間隙向心性遷移。此外，外科手術根治腦內孤立轉移瘤也可引起腫瘤細胞在蛛網膜下腔的種植。一旦腫瘤細胞進入腦脊液，其能夠隨著腦脊液流動沿著腦膜播散到遠處中樞神經系統，腫瘤細胞的沉積可阻塞腦脊液流出通路，進而引起腦積水。

MC患者腦脊液循環受阻引起腦積水，進而導致顱內壓力不斷增高，出現頭痛、精神異常及惡心嘔吐等癥狀；腫瘤直接浸潤神經可導致局灶性的神經功能缺失。在來自8個臨床研究的456例患者中，最常見的臨床癥狀依次為腦神經麻痹（75%）、頭 痛（66%）、腦 功 能 障 礙（66%）、脊 神 經 癥 狀（60%）、精 神 異 常（45%）、四 肢 乏 力（44%）和 行 走 困 難（33%）；其中最易受累的腦神經為第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ 和 Ⅶ神經［1，4］。其他的神經系統癥狀和體征包括卒中樣、癲癇等。本文5例患者中均有頭痛癥狀，1例并發癲癇，1例并發智能減退，2例并發四肢乏力。

MC的診斷建立在腦脊液和影像學檢查基礎之上。腦脊液檢查包括腦脊液壓力測定、細胞學檢查、蛋白質和葡萄糖的測定等。腰椎穿刺取腦脊液行細胞學檢查仍是診斷MC的標準程序，腦脊液中發現惡性細胞是作出最終診斷的基礎。腦脊液中腫瘤細胞形態特點有以下幾點［5］：（1）胞體大小不一，畸形怪狀；（2）胞核偏大，核漿比例失調，核型態多變，大小不一；（3）染色質增多，顆粒粗糙嗜堿性；核分裂活躍，有異常的絲狀分裂，不對稱，有的呈環狀分裂；（4）核仁明顯，呈多形性，占染色質大部分。首次腰椎穿刺進行腦脊液細胞學檢查陽性率為50%～70%；3次檢查的陽性率幾乎為100%；但需注意的是，感染或炎癥性疾病中出現的激活淋巴細胞可造成假陽性。50%～70%的患者腦脊液壓力增高，且其程度依賴于柔腦膜受浸潤的程度；接近75%的患者腦脊液蛋白升高，約40%的患者腦脊液葡萄糖下降。此外，癌胚抗原（CEA）、乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）、單克隆免疫球蛋白、β－人體絨毛膜促性腺激素（β－HCG）、肌酸激酶（CK）等生物學標志物已被應用于MC 的研究，但這些標志物在應用過程中敏感性和特異性均較差［1，3］。神經影像學檢查是診斷MC的重要輔助手段，對于臨床懷疑MC 的患者均需要進行顱腦和脊髓的對比增強CT 掃描檢查排除腦轉移瘤，并評估接下來行腰椎穿刺檢查形成腦疝的風險；這其中可能只有不到20%的患者CT 掃描正常，其余可出現腦轉移瘤、腦積水或腦溝回的強化。對于腫瘤是否存在柔腦膜轉移的檢查，MRI增強的敏感性要高于CT 掃描，MRI接近70%，而CT 為30%左右。腦膜癌患者顱腦MRI增強掃描可發現腦膜、室管膜和血管周圍間隙的局部或彌漫性強化，并可繼發出現腦積水和腦神經病變，腦積水可為該病影像學首先出現或唯一的征象。腫瘤細胞可累及3層腦膜的任意一層并混合出現，累及硬腦膜時可出現沿顱骨內板的彌漫性增強或在局部異常沉積，累及軟腦膜時出現沿腦表面溝回的波浪形強化。有報道［6］僅有硬腦膜受累患者，顱腦MRI影像和腦脊液細胞學檢查始終陰性，對這類患者需進行組織活檢。MC的影像學改變需要與感染及炎癥性疾病、腦外傷、蛛網膜下腔出血進行鑒別。

總之，MC的診斷依賴于完善的臨床資料、影像學及腦脊液細胞學檢查，但因其臨床表現和影像學缺乏特異性，腦脊液中查找出腫瘤細胞仍是診斷的金標準。對于臨床上懷疑MC的患者，需反復行腰椎進行腦脊液細胞學檢查以提高陽性率。

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