胰島素抵抗對2型糖尿病患者周圍神經(jīng)病變的影響

馬麗輝

河北邯鄲中心醫(yī)院 邯鄲 056001

流行病學(xué)文獻顯示［1］，我國成年人糖尿病患病率近年來呈逐年增高趨勢，患病率高達9.6%左右。糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是一種2型糖尿病（T2DM）最常見的微血管病變并發(fā)癥，胰島素抵抗作為2型糖尿病患者發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，目前被認(rèn)為與中樞性神經(jīng)病變?nèi)绨柶澓ＤY等密切相關(guān)［2］，但對胰島素抵抗程度與T2DM合并周圍神經(jīng)病變發(fā)病關(guān)系的研究方面報道較少。本研究通過分析T2DM患者餐前及OGTT后血糖及胰島素的變化規(guī)律，探討胰島素抵抗對2型糖尿病患者周圍神經(jīng)病變的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012－06—2014－06我院收治的2型糖尿病患者161例為研究對象，男90例，女71例；平均年齡（54.3±6.1）歲；糖尿病病程（9.5±2.0）a。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的肝腎功能障礙，自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、長期吸煙史及并發(fā)下肢動脈硬化性狹窄或者閉塞患者；按照是否合并周圍神經(jīng)病變將患者分為糖尿病周圍神經(jīng)病變組（DPN組，n＝102）和非糖尿病周圍神經(jīng)病變組（NDPN組，n＝59）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 WHO于1999年制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血糖（FBG）≥7.0mmol／L，或糖耐量試驗（OGTT ）2h血糖＞11.1mmol／L或隨機血糖＞11.1mmol／L，再依據(jù)病史、OGTT胰島素分泌曲線以及酮癥傾向判定T2DM；（2）DPN診斷依據(jù)周圍神經(jīng)病變的癥狀及體征，通過肌電圖判斷周圍神經(jīng)損害，同時排除非糖尿病因素造成的神經(jīng)病變，如酗酒及藥物造成的神經(jīng)毒性作用、頸腰椎病變、腦梗死等。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料收集：包括患者年齡、性別、血壓值、體質(zhì)量、身高、臀圍及腰圍，計算患者體重指數(shù)（BMI）及腰臀比（WHR）。

1.3.2 實驗室檢測：所有入院的T2DM患者均接受口服糖耐量試驗（OGTT）；尿酸、總膽固醇 （TC）、血甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、血糖由日本產(chǎn)日立7170型全自動生化分析儀測定；糖化血紅蛋白（HbAlc）應(yīng)用PRIMUS公司生產(chǎn)的高壓液相測定儀測定；血清C肽及胰島素（IRI）由化學(xué)發(fā)光法測定。計算糖暴露指數(shù)（GEI）＝（HbAlc）1／2×糖尿病病程；應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型姨島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）表示患者空腹時胰島素敏感性：HOMA－IR＝空腹血糖×空腹胰島素／22.5。應(yīng)用Matsuda指數(shù)表示糖負荷后胰島素敏感性。肌電圖檢查采用NDI－092肌電圖儀（上海海神公司），周圍神經(jīng)損害判定標(biāo)準(zhǔn)為神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降≥20%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以ˉx±s表示，采用成組t檢驗處理；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗；糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)因素分析采用二分類非條件Logistic回歸模型進行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 DPN組年齡、糖尿病病程、HbA1c、LDL－C水平高于NDPN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組OGTT結(jié)果比較 DPN組 Matsuda指數(shù)、HOMA－IR、空腹血糖及胰島素水平［OGTT（0min）］高于 NDPN組（P＜0.05），OGTT（120min）胰島素水平顯著低于 NDPN組（P＜0.05）。見表2。

2.3 糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)因素的Logistic回歸分析Logistic回歸分析提示：年齡、空腹血糖、胰島素水平、HOMA－IR、Matsuda指數(shù)與患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)生呈正相關(guān)（P＜0.05），而OGTT（120min）胰島素水平與其呈負相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表1 2組一般資料比較 （ˉx±s）

表2 2組OGTT結(jié)果比較 （ˉx±s）

表3 糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)因素的Logistic回歸分析

3 討論

DPN是T2DM患者最常見的微血管病變并發(fā)癥，目前國內(nèi)外關(guān)于DPN發(fā)生率的報道有較大差異，上海華山醫(yī)院曾于1980年進行的大樣本流行病學(xué)調(diào)查顯示，T2DM患者中DPN發(fā)生率接近90%左右，而在2010年上海市的流行病學(xué)調(diào)查顯示發(fā)生率59.1%［3］；周雁等［4］回顧性分析了1 069例年齡≥60歲的老年T2DM患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)高達81.7%的老年患者合并有DPN；本研究中161例T2DM患者中DPN發(fā)生率為63.4%（102／161），各調(diào)查研究中DPN發(fā)生率存在較大差異的原因可能與病例來源不同（社區(qū)、門診或住院部）以及病例年齡段、糖尿病病程、地域、診斷標(biāo)準(zhǔn)等因素造成。

本研究顯示，DPN組FBG、FIRI水平［OGTT（0min）］、HOMA－IR高于NDPN組，且Logistic回歸顯示，F(xiàn)BG、FIRI及HOMA－IR均為T2DM患者發(fā)生DPN的獨立預(yù)測因子，這與Lee等［5］報道基本一致。這些結(jié)果均提示T2DM患者的空腹胰島素抵抗程度能夠顯著影響周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。多年的研究已經(jīng)證實，F(xiàn)BG與周圍神經(jīng)病變存在緊密聯(lián)系，高水平FBG對周圍神經(jīng)造成的損害已經(jīng)不言而喻［6］。而高胰島素血癥（HIS）引起的胰島素抵抗（IR）能夠造成周圍血管舒張功能受損（由胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞依賴的舒張功能），導(dǎo)致患者周圍神經(jīng)組織缺血缺氧進而形成神經(jīng)損害；此外，HIS還能夠誘發(fā)周圍組織神經(jīng)元細胞產(chǎn)生IR，可引起周圍神經(jīng)組織對高血糖的敏感性增強，進而導(dǎo)致DPN發(fā)生［7］。因此，降低FBG及FIRI，改善HOMA－IR對于預(yù)防T2DM患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變至關(guān)重要，對于合并HIS引起的IR患者，建議臨床盡早行DPN篩查工作。

本研究顯示，DPN組OGTT（120min）胰島素水平低于NDPN組，Matsuda指數(shù)卻高于NDPN組，Logistic回歸顯示Matsuda指數(shù)與患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)生呈正相關(guān)（P＜0.05），OGTT（120min）胰島素水平與其呈負相關(guān)（P＜0.05），則提示患者餐后胰島素抵抗則可能對周圍神經(jīng)病變的發(fā)生起到抑制作用。Matsuda指數(shù)可用來表示糖負荷后之后胰島素的敏感性，數(shù)值大小與外周組織如骨骼肌及脂肪組織的胰島素敏感性有關(guān)，該指數(shù)越低，則表示患者餐后胰島素抵抗程度越高［8］，這與反映空腹胰島素抵抗程度且與肝臟胰島素敏感性有關(guān)的HOMA－IR相反。出現(xiàn)這種情況的主要機制不甚明確，可能的原因在于胰島素被證實能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)纖維的分化及生長，在理論上是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，能夠起到對外周組織的神經(jīng)元細胞起到營養(yǎng)支持作用［9］。Hoybergs等［10］報道顯示，在痛性糖尿病合并DPN的患者中，胰島素信號傳導(dǎo)或胰島素缺陷所導(dǎo)致的外周神經(jīng)元營養(yǎng)障礙并非主要由高血糖引起。此外，Cusi等［11］在長期的胰島素治療中發(fā)現(xiàn)，雖然長期胰島素治療誘發(fā)的胰島素抵抗可能造成S6K、p70及Akt等相關(guān)基因表達減少，但卻不影響外周組織如脂肪組織及骨骼肌中的MAPK信號傳導(dǎo)。這些均提示外周胰島素可能主要發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)效應(yīng)，因此，臨床在降低肝臟胰島素抵抗同時，可適時提升骨骼肌及脂肪組織的胰島素水平，對于防治T2DM患者DPN的發(fā)生具有重要的臨床價值。

綜上所述，2型糖尿病患者空腹胰島素抵抗與周圍神經(jīng)病變的發(fā)生密切相關(guān)，而患者餐后胰島素抵抗則可能對周圍神經(jīng)病變的發(fā)生起到抑制作用。

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