我國骨腫瘤循證臨床診療指南2015最新解讀（下）

費菲

骨轉移瘤診療指南解讀

山東大學齊魯醫院骨科主任李建民——

從國外指南的情況來看，1999年，英國腫瘤外科協會乳腺癌組、部分骨腫瘤及脊柱科專家提出了一個指南，2006年英國骨科協會、英國骨腫瘤協會提出了一個骨轉移瘤的實踐指南。2014年，意大利骨科協會（SIOT）骨轉移瘤研究組提出了對椎管轉移瘤的患者管理建議。美國2014年馬歇爾大學的Cheung FH提出了對長骨轉移瘤的骨外科實踐指南。2014年，西班牙臨床腫瘤學會提出了骨轉移瘤的治療指南。

國內中華醫學會骨科學分會骨腫瘤學組在2009年提出了骨轉移瘤外科治療專家共識，從2006年到2014年，抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會5次更新了惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識。

脊柱轉移瘤的外科治療

根據英國的骨轉移瘤的實踐指南，手術治療的目的主要是減輕疼痛，恢復肢體功能，保持或恢復脊柱的穩定性，維持或恢復脊髓和神經根的功能，盡可能多地保留正常的運動階段。

9大手術指征：神經受壓，尤為骨性壓迫，神經功能進行性減退；脊柱不穩定，病理骨折或進行性畸形；經非手術治療無效的嚴重頑固性疼痛；腫瘤經放射治療后仍進行性增大；脊髓不能再耐受放療；即將發生脊柱不穩定；需要明確病理診斷；原發瘤不明的單發轉移瘤；預期壽命大于12周。

不考慮手術者：脊柱轉移性腫瘤合并全身多處轉移；肺癌合并胸椎轉移，肺功能差；患者預期壽命少于3個月者。術前評估推薦應用Tomita評分系統。

6種手術方式：單純后路手術：孤立性硬膜外腫瘤或附件轉移且無不穩定時；后路減壓配合植骨內固定：累及椎體或引起脊柱失穩時；骨水泥重建椎體：累及椎體適合減壓內固定、預期壽命>1年；前方植骨重建椎體：存活期>1年且可耐受較長時間手術；經皮椎體成形術/后凸成形術；整塊切除術：僅適合于極少情況，如明確的孤立性腎癌和甲狀腺癌。手術方法要根據腫瘤的性質、部位、全身評估情況、以及手術者的經驗來選擇前路、后路、前后聯合、姑息、微創或是更徹底的手術。以上根據英國2008年11月英國國家優化衛生與保健研究所（NICE）關于轉移性脊髓壓迫診斷和治療指南的推薦

椎體成形術減少放射暴露解決方案：既往文獻方案注意加強術者防護。遙控操作注射系統（Remote Controlled Injection Manipulation，RCIM）。在傳統椎體成形術基礎上，引進RCIM系統，術者可通過操作遙控器，在實時X線監測下，由機器臂輔助完成椎體內骨水泥推注，減少骨科醫生射線損傷。

脊柱轉移瘤大塊切除的價值何在？

2006年 Tomita K等發表J Orthop Sci 《整塊全脊椎切除術改善治療脊髓腫瘤及其相關基本背景》一文。很多文獻報道脊柱轉移瘤大塊切除效果很好，我只做了3例，效果不是很理想，原因何在？我們尚無法解答這個問題。

病例1：一名50歲患者，脛骨近端MFH假體置換術后6年，腰3轉移，Tomita評分為5分，SINS評分為15分。術后14個月局部復發并肺轉移，2個月后死亡。生存期為一年半。積水潭醫院有一例患者情況類似，術后生存期為2年。

病例2：一例62歲患者，乳腺癌術后2年腰5轉移，Tomita評分為2分，SINS評分為14分，適合做一個徹底手術，單純后路L5全切除。術后半年，肝轉移、淋巴結轉移。

分離手術+立體定向放射外科手術

伴隨著放療技術的進步，分離手術近幾年應用于脊柱轉移瘤，是脊柱轉移癌外科治療領域提出的一個新概念。

腫瘤壓迫硬膜外脊髓，但放療時為避免脊髓損傷，不能治療硬膜部位，留下很多復發可能性。腫瘤組織和硬膜之間一旦出現幾厘米的間隙，立體定向放射手術（Stereotatic Radiosugery，SRS）即可在對腫瘤組織實施根治性放療的同時，避免影響到脊髓組織。

脊柱轉移性硬膜外脊髓受壓（ESCC），通過切除后路椎板、關節突、經椎弓根入路切除后縱韌帶（必要時甚至切除一部分椎體后緣），來分離前硬膜和后縱韌帶、椎管內腫瘤甚至部分椎體內腫瘤。這樣使硬膜和前面腫瘤之間理論上形成一個2～3cm的間隙，以便于SRS。

2014年Bate等發表在《癌癥控制》（Cancer Control）上的一篇文章，神經外科和放療科聯合開展的180多例手術，結果比較滿意。但這種硬膜和腫瘤分離手術是否能保證硬膜處沒有腫瘤，是一個疑問。

判斷腫瘤對硬膜壓迫程度的ESCC分級：0級為腫瘤局限于骨內；1級為1a侵入硬膜外隙、硬膜無變形，1b硬膜受壓變形、脊髓未受壓，1c接觸脊髓；2級為脊髓受壓變形，腦脊液間歇存在；3級為脊髓受壓、蛛網膜下腔消失。

這種分級意義很大，立體定向放射的劑量相當大，脊髓對放射的耐受劑量為14Gy，對與硬膜分離后的腫瘤可實施單次劑量為24Gy的大劑量放療。做這種手術，要對全身情況進行評估，對放療是否敏感，腫瘤對脊髓有無壓迫等，對放療敏感的壓迫脊髓腫瘤，進行常規放療；對放療不敏感的腫瘤做分離手術+單次的立體定向放療。

惡性骨腫瘤化療相關新藥進展

北京大學人民醫院骨腫瘤科謝璐、郭衛——

在腫瘤藥物治療的歷史長河中，1960年代是以環磷酰胺等為代表的烷化劑（CMF）為主的化療藥物，1970年代蒽環類藥物問世，1980年代鉑類藥物得到開發，1990年代紫杉類藥物出現；2000年開始興起的分子靶向藥物，目前雖然不是治療的主流，但已經成為大家關注的熱點。

傳統的化療藥物主要著眼于腫瘤細胞增殖過程中的有絲分裂，對腫瘤細胞增殖的抑制和殺傷。從2001年cell雜志的機理圖可以看到腫瘤在發生發展過程中的10個印記（特征）。靶向藥物就是針對一個或幾個靶點起作用，進而抑制腫瘤細胞增殖或誘發凋亡。我們不能以簡單的平行車道來看待這些靶點，它們更像一張網，互相作用，相互交織交錯，因一個點引起一片的變化。從這個角度來說，靶向藥物比傳統的化療藥物的作用點更為廣泛。

由于這些信號通路的激活多是通過某些靶點的磷酸化或去磷酸化來激活或阻抑，因此我想簡單從細胞通路的角度來討論小分子酪氨酸激酶抑制劑在骨的惡性腫瘤的一些應用、胰島素樣生長因子受體單抗在骨的肉瘤中的研究、OPG/RANK/RANKL通路和RANKL單抗在巨細胞的應用，以及腫瘤免疫治療在骨肉瘤的研究。

◇經典細胞信號通路及酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

提到靶向藥物，首先我們要提到的是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，它調節了自細胞表面受體至細胞內信號的廣泛傳導過程。哺乳動物細胞主要有4條特征性的MAPK級聯通路，和無數的蛋白組成一個復雜的信號網絡。其中研究最多的是Ras-Raf-MEK-ERK通路。

腫瘤發生的細胞信號通路十分復雜，我們循著主要的關系，找到藥物作用的靶點，因一點而引起一片的變化，

腫瘤發生也是此消彼長，不太可能趕盡殺絕，因而產生耐藥。

為了在整體上說明信號通路中，這些靶點是如何交織在一起的，我們來看看完整而繁復的細胞信號圖。首先生長因子刺激活化RAS蛋白，而RAS蛋白可激活RAF激酶，RAF的磷酸化狀態進而導致其絲氨酸-蘇氨酸激酶（Ser-Thr）活化，觸發相繼的MEK1/MEK2雙重特異性蛋白激酶的磷酸化和活化。胞外信號調節激酶（ERK）的活化后進入細胞核內并調節多個轉錄因子的活性，使便于生存和增殖的多個基因表達。該通路的持續激活可由膜受體誘導——即所謂大部分的絡氨酸激酶受體，也可能與膜受體無關的其它機制激活。

而在這個網絡中，我們看到RAS蛋白激活后，可通過膜異位活化PI3K，而PI3K通過轉變磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）為磷脂酰肌醇磷酸鹽（PIP3），使膜的磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1（PDK1）的PH位點定位于細胞膜上，而Akt也通過PH位點也被招募到富含脂質的細胞膜上，被磷酸化而活化。Akt是PI3K通路的主要中介，其下游的多種信號因子啟動了各式各樣的腫瘤發生機制。另外值得一提的是，該通路也有通過磷酸化的負向調節通路，例如PTEN磷酸酶可把PIP3的磷酸基團移除，使其失活。

在這條通路網中，我們還可以看到AKT的下游mTOR1及上游mTOR2的作用點。mTOR的全稱為雷帕霉素的哺乳動物作用靶點，該蛋白激酶通過PI3K-AKT傳導的信號做出蛋白合成及轉錄等反應，調節細胞營養及能量代謝水平及氧化應激狀態。大環內酯類抗生素雷帕霉素，及其合成衍生物：西羅莫司、替西羅莫司、依維莫司和地磷莫司，可抑制mTOR這個蛋白激酶，進而對治療耐藥狀態的腫瘤產生潛在的藥物作用。

腫瘤周圍新生血管生成也是腫瘤發生過程重要的一環。像正常組織一樣，腫瘤細胞也需要營養物質和氧氣來生長，并代謝出廢物和二氧化碳。因此，快速增的腫瘤細胞通過產生乏氧信號，作用于腫瘤細胞核內，產生各種生長信號，使細胞外基質重塑；周細胞增殖；血管上皮細胞的活化，產生新生血管，激活侵襲和轉移。從這張圖我們可以看到各種主要的作用受體和靶點。談到這些位點，是為了給下面藥物作用的靶點奠定基礎，下面我們來說說藥

下面我們來談談藥物，首先，我們從骨肉瘤研究最多的小分子酪氨酸激酶抑制劑：索拉菲尼說起。索拉菲尼主要是兩種RAF亞型激酶及VEFGR抑制劑。

2011年Rizzoli發表在Annals of oncology上的這篇文章相信大家都不會陌生，雖然只有35人入組，但對二線骨肉瘤治療來說，已經算是一個里程碑。但是主要作用于膜表面的受體抑制劑有一個問題，即容易出現耐藥 這時，我們想到之前提到的PI3K-Akt通路，表中所列的靶點即為細胞內蛋白激酶mTOR的下游靶點，通過對這些靶點進行抑制，我們可以進一步通過自噬、脂質代謝、抑制血管生成等過程抑制腫瘤的發生，并促進凋亡。

在2013年一篇clincial cancer research上Grignani談到sorafenib在體內骨肉瘤細胞系有抗腫瘤作用，但作用時間較短暫，并探討了其耐藥機制。他們提出sorafenib治療后，mTOR復合物1信號通路減少了，但mTOR復合物2 有增加。

而聯合sorafenib和mTOR受體抑制劑，后mTORC1和mTORC2均得到抑制，使抗生殖和促進凋亡作用得到增強，腫瘤生長受損，加強抗血管生成的作用，減少了遷移和轉移的能力。因此他們提出mTOR復合物2的增加是sorafenib治療的逃逸點，聯合使用sorafenib和依維莫司可以增加抗腫瘤效果。

此后2015年他們在lancet oncology上發表了II期臨床試驗，我們看到2011-2013年38例病人入組，4月PFS約56%，6月PFS45%，但因毒副作用較大，66%的人減少藥量或中斷治療。多見的毒副作用依次為：手足皮膚反應、皮疹、血小板減少和口腔黏膜潰瘍等。

慢性粒細胞性白血病的病人多數均出現9號與22號染色體異位，導致Bcr-Abl融合基因的產生，而該基因的蛋白產物顯示有增強的酪氨酸激酶活性。該圖顯示了該基因產生的蛋白引起的非主流通路的腫瘤激活作用。而2-苯胺嘧啶，也就是伊馬替尼，被發現有潛在選擇性抑制ABL和BCR-ABL酪氨酸激酶的作用。進一步研究發現伊馬替尼還有抑制c-KIT和PDGFR酪氨酸激酶的作用。而C-KIT和PDGFR-α的紊亂被認為是GIST產生的重要原因。因此伊馬替尼對GIST的抑制讓該藥物有了更廣闊的使用空間。

2006年意大利人在clin cancer research上通過免疫沉淀反應、Western blot聯合免疫組化染色，測定31例脊索瘤病人標本中活化的PDGFRβ， PDGFRα， 和KIT表達情況。從上圖我們看到PDGFRβ高磷酸化且高表達，而PDGFRα和KIT受體表達沒那么高，但也被磷酸化而激活。這些發現均提示伊馬替尼可通過關閉以上三種膜的受體活化而發生抗腫瘤的作用。

2012年該中心開展了II期臨床對2004-2006年50例最后入組PDGFβ和或PDGFRβ陽性的進展期脊索瘤病人口服伊馬替尼，并采用PERCIST和疼痛評分對臨床效果進行評估。他們定義PR為大于或等于10%的腫瘤體積縮小，或CT上15%的密度降低（靜脈相），或大于或等于15%T2相或T1延遲相核磁信號降低（無論體積有無增大），最大的SUV值下降10%以上。PD被認為是體積增加10%以及出現新的病灶而沒有PR的征象。這個研究的爭議點在于對入組的脊索瘤腫瘤負荷情況沒有明確的定義，以及PR的定義過于寬泛。這樣的臨床受益是否真的有效還有待大家驗證。

這個中心進一步研究發現，當伊馬替尼耐藥后，加用西羅莫司，可讓病人繼續受益。該研究對10例伊馬替尼耐藥病人進行上游及下游mTOR通路活化情況檢測，并加用依維莫司，最后9例入組。另外幾個作用于脊索瘤的小分子酪氨酸激酶抑制劑。蘇尼替尼和索拉菲尼類似，也是廣譜作用靶點。

另一類是表皮生長因子作用的靶點，在這張小圖主要說明的是表皮生長因子的自分泌環如何導致腫瘤發生、發展。EGFR含4個亞型，分別是EGFR本身 （ErbB1） （EGFR/HER1）， ErbB2 （HER2/neu）， ErbB3 （HER3）， and ErbB4（HER4），配體有6個亞型。對HER家族來說，主要的信號通路為我們之前談到的MARK通路和PI3K通路。

EGFR的阻抑既可以通過阻抑細胞膜外EGFR受體的單抗（西妥昔單抗、曲妥珠單抗），也可以通過小分子酪氨酸激酶抑制劑抑制EGFR酪氨酸激酶，進而組織信號通路的發生。厄洛替尼和拉帕替尼即為兩個可逆的，選擇性小分子酪氨酸激酶抑制劑，其抑制的受體分別為1和1、2。

同時，在這里需要提到的是，近年來HER-2表達情況在骨肉瘤細胞系的研究中是熱點，有10余項研究因標本量小且研究不連續，得出完全不同的結論。有人認為HER-2陽性為骨肉瘤預后差的標志，有人認為與預后不相關，有人認為是預后良好的標志，目前它和P糖蛋白一樣，暫不能作為骨肉瘤治療過程的靶點和預后的標志。這三個藥作用于脊索瘤的臨床試驗的結果。舒尼替尼組共9例入組；厄洛替尼為單個病例報告；而拉帕替尼有18例病人入組。

我們簡要介紹下腫瘤代謝通路及藥物在骨的惡性腫瘤的研究。胰島素樣生長因子1通路調節了許多關鍵的生物學行為，例如：發育、穩態和衰老。該通路的紊亂可導致種種疾病的發生，例如：腫瘤、神經退行性疾病、代謝紊亂綜合征。IGF-1 通過結合到膜受體后，使其自體磷酸化后而激活，進而磷酸化多個結合蛋白，活化兩個主要的促生長的信號通路，MARK通路和PI3K通路，引起腫瘤的發生。胰島素樣生長因子是一種人體經典的循環激素，通過內分泌系統發揮作用，其既是絲裂原又是促分化因子。后續研究發現小分子干擾RNA可直接結合于IGF-1的3非編碼區而控制其表達水平。

我們知道85%的尤文肉瘤病人存在t（11；22）（q24；q12）染色體異位，進而產生最多見的EWS/FLI-1融合基因，導致了腫瘤的發生和發展。M.D. Anderson Cancer Center在2001年PLUS ONE發表的一篇文章中，采用2個尤文肉瘤細胞系阻抑實驗發現，針對IGF-1R的抗體，小干擾RN與EWS/FLI-1的小干擾RNA都是通過AKT的磷酸化來阻抑IGF/IGF-1R通路的，因此提出用胰島素樣生長因子受體拮抗來治療尤文肉瘤。 R1507在2010年CLIN CANCER RESEARCH 的I期實體瘤爬坡實驗中顯示對2位尤文肉瘤的病人PR達11.5和>26月。

2011年在JCO上發表的II期臨床實驗顯示R1507對部分進展期尤文肉瘤患者的治療效果可觀，因此建議對患者尋找可靠的檢測靶點，讓可能受益的進展期患者接受治療，以獲得更好的治療效果。從左圖我們看到對有效的病人（10%）是非常有效，甚至有1例達到CR，但對大多數病人，疾病進展。R-1507 （robatumumab， Roche， Basel， Switzerland， US20100158919）

該試驗也因有效率太低而被關閉，但R1507不用了，另一個類似單抗又開始用于臨床試驗，即我們熟知的西妥木單抗。

同樣的，靶向藥物的治療都會出現耐藥的問題，2011年plos one上再次發表尤文肉瘤細胞系耐藥機制的研究，發現使用IGFR-1單抗的病人mTOR信號通路被激活，因此建議聯合IGF-1R和mTOR的抑制劑。

2012年MD ANDERSON發表了西妥木單抗（另一個單抗）聯合替西羅莫司作用于進展期尤文肉瘤，17例尤文肉瘤患者入組，7例（41.2%）SD或CR/PR 5個月以上；平均生存期為12.3個月；5例ES患者CR/PR，持續時間8-27個月，其中6例既往單藥西妥木單抗治療耐藥的病人中，有1例在加用特西羅莫司后達到了CR。但患者的毒副作用也很大，85%的人出現血小板減少和80%的人出現黏膜炎。但是靶向藥物的最終耐藥，也是各種腫瘤治療的瓶頸，目前多靶點激酶抑制劑和多ADP核糖聚合酶抑制劑（PARP）又是新的研究靶點。

同時，我們還需看到，胰島素樣生長因子受體單抗作用于其他的軟組織肉瘤和骨肉瘤，效果差強人意。總的客觀反應率為2.5%，（163例病人入組）。

我們接著探討OPG/RANK/RANKL通路， 過去的10年可謂是骨的生物學迅猛發展的十年。骨是一種特殊的結締組織，由礦化的基質賦予其彈性和強度。骨的重塑使其適應生物力學的需要，并通過鈣磷代謝的穩態來不斷形成骨基質和吸收。形成骨基質通過成骨細胞，骨質吸收通過破骨細胞。

RANKL被稱為核因子受體κB配體的受體激活劑，其同源受體為RANK，OPG則被稱為骨保護素，為可溶的RANKL假受體。從右下圖中我們可以看到該通路是骨、免疫系統和血管系統相互作用的結果。RANKL是樹突細胞分泌的生長因子，同時也誘導破骨細胞生成，并通過結合到RANK上導致骨質的吸收。OPG通過阻斷RANKL和RANK的相互作用而阻止溶骨。

這三者與其他物質，以及不同配基組合后產生的不同骨質活動的效果。病態的OPG/RANKL/RANK調節可能導致絕經后女性的骨質疏松、關節炎、假體松動、Paget氏病、心血管疾病。而與該通路相關的惡性腫瘤有：多發骨髓瘤、原發骨腫瘤例如巨細胞瘤、轉移癌等。

阻止該腫瘤病理過程的發生，可通過OPG融合蛋白或RANKL人源的單克隆抗體Denosumab。從這張藥代動力學的圖我們可以看到，OPG融合蛋白的半衰期短，而單抗的半衰期明顯更長，因此獲得了更大的臨床應用。

在2010年的LANCENT ONCOLGY上，對37例無法手術的巨細胞瘤進行了該單抗的II期臨床，結果發現有效率達90%。通過切下標本的病理學分析，發現病人組織中的巨細胞消失或幾乎全部消失（90%以上）。鏡下看蒂諾單抗減少了原本增殖的，高細胞密度的基質細胞的含量，變為非增殖狀態的、分化的、密集編織的新骨。

2013年進行的II期關于成人巨細胞瘤的安全性和有效性臨床實驗，281人入組。此項更大宗的研究顯示，蒂諾單抗可變不能切除為可切除，變不安全的手術為有安全邊界的手術

那么蒂諾單抗聯合索拉菲尼作用于骨肉瘤是什么樣的情形呢？右圖為1例難治性骨肉瘤的病例報告，8月聯合兩藥后，我們看到腫瘤代謝降低，CT密度增高，符合PERCIST 中代謝CR的標準。治療前免疫組化的染色，提示該腫瘤中OPG＼RANK＼RANKL通路的活化。

近幾年來，腫瘤免疫治療是腫瘤治療的熱點。腫瘤免疫治療其實起源于醫生的臨床觀察。100多年前，腫瘤免疫的鼻祖willliam B.Coley給肉瘤病人瘤內注射活的或失活的鏈球菌和沙雷氏桿菌使一例無法手術的惡性腫瘤病人，治療達到CR，并存活了26年。

腫瘤免疫治療目前最熱門的貢獻當屬對轉移性黑色素瘤的研究，相比于以下我們談到的米伐木肽微弱的抗腫瘤的作用，節點抑制劑CTLA-4和PD-1的單抗所激發的特異性腫瘤免疫治療，療效顯著。值得注意的是這種單抗并不是針對腫瘤細胞表面的抗原，而是針對特異性T細胞。

目前常用的免疫治療手段包括：細胞因子（促進樹突細胞成熟和T細胞分化），節點抑制劑（checkpoint inhibitors，預防T細胞無免疫響應），溶瘤病毒及嵌合抗原受體T細胞（CAR T細胞）等。腫瘤免疫運用于黑色素瘤、尿路上皮癌、宮頸癌、肝癌及胰腺癌相對成熟。

在肉瘤中，腫瘤免疫治療相對簡單，主要是臨床運用的米伐木肽，和尚處于細胞實驗階段的特異性T細胞和自然殺傷細胞免疫。由于篇幅限制，本節主要討論米伐木肽在骨肉瘤的運用

我們知道卡介苗使用于尿路上皮癌已數十載，在卡介苗細胞壁中最關鍵的，激活免疫系統的成分，是胞壁酰二肽（MDP），MDP存在于幾乎所有格蘭陽性及陰性細菌的細胞壁中，但因其是強烈的致熱源和關節反應源，而不適合制成藥物。而米伐木肽，也叫胞壁三肽磷脂酰乙醇胺，L-MTP-PE，為一個包被的活性成分為MTP-PE的脂質體成分，而MTP-PE則是完全由人工合成，致熱效果不那么明顯，作用時間更長的MDP衍生物，MTP-PE在體外細胞實驗中顯示可通過巨噬細胞及單核細胞活化產生抗腫瘤作用。從這張圖中我們可以看到，米伐木肽到體內先從脂質體中釋放出現，被巨噬細胞和單核細胞的寡聚化結構域樣受體（NOD2）及核苷酸綁定和NOD樣受體P3（NLRP3）所識別，釋放interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-6 （IL-6）， and TNF-α，進而啟動細胞信號通路NF-κB和MARK，促進炎性反應和釋放抗菌細胞，產生抗腫瘤的效果。因此使用該藥后會出現發熱、關節痛、頭痛等流感樣癥狀

36、該藥物在I＼II＼III期藥物臨床實驗均通過，并被EMA批準上市。但臨床療效比較微弱，且價格昂貴

37、何時使用米伐木肽是個關鍵的問題，因為所有臨床前及臨床試驗均提示，米伐木肽的起效與腫瘤負荷有關，其臨床效果多起效在微小的殘余病灶上。就像病毒性感冒早期中草藥有阻抑其發展起來一樣，當真的大規模感染發生時中草藥就沒那么好用了，還是要增加抗生素。米伐木肽的臨床試驗設計上旨在阻止轉移的發生，而不是用于瘤體負荷很大的腫瘤晚期。我們從圖中可以看到，662例入組病人中，該藥用于手術切除了原發病灶后，通過對比在三藥或四藥聯合化療后加用米伐木肽的效果，6-EFS為P=0.08（67%&61%），只是有差異的趨勢，沒有顯著差異，但在6-OS的P=0.03（78%&70%）。