厄貝沙坦緩釋微丸的制備及體外釋藥特性的考察

葉星辰?呂竹芬?陳燕忠

[摘要]目的 制備厄貝沙坦緩釋微丸，并對其體外釋放度進行考察。 方法 采用流化床包衣技術，以丙烯酸樹脂類Eudragit NE30D和Eudragit L30D-55混合水分散體為包衣材料，制備緩釋微丸。考察不同釋放介質、轉速對其體外釋藥行為的影響。 結果 優化后的包衣處方為Eudragit NE30D/Eudragit L30D-55的比例為4︰1，抗粘劑和致孔劑的用量分別為聚合物干重的75%及20%，增重10%，熟化24h，釋放介質的pH值對微丸釋藥的影響最明顯，其體外釋藥過程符合一級釋藥模型。 結論 成功制備了厄貝沙坦緩釋微丸，經考察其釋放度符合要求。

[關鍵詞]厄貝沙坦；緩釋微丸；體外釋放

[中圖分類號] R943 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）16-44-04

Preparation of irbesartan sustained-release pellets and in vitro drug release investigation

YE Xingchen LV Zhufen CHEN Yanzhong

Institute of Pharmacology， Guangdong Pharmaceutical University，Key Laboratory of New Dosage Forms of Drugs， Guangzhou 510006， China

[Abstract] Objective To prepare irbesartan sustained-release pellets， and to investigate the in vitro release. Methods To prepare irbesartan sustained-release pellets by using of mini-fluidized bed spray coater with the aqueous dispersion coating material combined the acrylic resins of Eudragit NE30D and Eudragit L30D-55. To investigate the influence of different release medium and speed on drug release profile in vitro. Results The proportion of Eudragit NE30D/Eudragit L30D-55 in optimizational formula of coating was 4︰1， the amount of antisticking agent and pore-forming agent dry weight of polymer was respectively 75% and 20%， the weight had increased 10% with aging 24h. The pH of release medium has the most significantly influence， the process of in vitro release was accorded with first-order drug release model. Conclusion The preparation of irbesartan sustained-release pellets is successful， and the in vitro release of which is meet the requirement.

[Key words] Irbesartan； Sustained-release pellets； In vitro release

高血壓主要表現為體循環動脈血壓的增高，可直接導致腦、腎臟、心臟等多個臟器的并發癥。時辰藥理學研究表明人類的血壓變化存在一定的晝夜節律性，凌晨覺醒前后血壓迅速上升，是高血壓患者心腦血管事件發生的高峰段[1-2]。厄貝沙坦是新一代的高選擇性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，降壓作用平穩而持久，較其他同類藥物副作用少，同時也是被歐盟首次批準的高血壓、2型糖尿病早期及腎病晚期患者的主要降壓藥[3]。微丸劑可通過不同的處方工藝，使藥物達到不同的釋藥速率，以實現藥物的定時、定位和定速釋放[4]。將厄貝沙坦制成緩釋微丸可使藥物在體內緩慢釋放，產生持續而穩定的降壓作用，防止清晨血壓驟升[5]。

1 儀器與材料

Aeromatic型流化床（NIRO，德國），ZR-4型智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠），高效液相

色譜儀（Dionex Corp），BS224S型精密分析天平（Sartorius儀器有限公司），CP225D型精密分析天平（北京賽多利斯儀器系統有限公司），GZX-9246MBE型干燥箱（上海博訊實業有限公司醫療設備廠）。

厄貝沙坦含藥丸芯（自制），厄貝沙坦對照品（深圳邁瑞爾化學技術有限公司，含量99.75%），Eudragit（NE30D、L30D-55，德固賽），聚乙二醇6000（PEG6000，卡樂康輔料公司），滑石粉（廣州杰輔），其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 分析方法的建立

2.1.1 色譜條件[6] 色譜柱：Diamonsil C18（250mm×4.6mm，5μm）；流動相：乙腈︰0.02mol/L磷酸二氫鉀水溶液（用磷酸調節pH值至3.0）=45︰55；流速：1mL/min；檢測波長：245nm；柱溫：30℃；進樣量：10μL。endprint

2.1.2 標準曲線的建立 精密稱取厄貝沙坦對照品適量，加甲醇配制成250μg/mL的儲備液。精密吸取儲備液0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0mL，分別置于10mL容量瓶中，以甲醇定容，用0.45μm濾膜濾過，取續濾液。將制得的系列溶液分別進樣測定，并以峰面積A對濃度做線性回歸，得回歸方程Y=0.380X-0.113（r=0.9993），厄貝沙坦在12.5～200μg/mL范圍內線性關系良好。

2.1.3 精密度實驗 吸取同一對照品溶液（100μg/mL），按2.1.1項下的色譜條件連續進樣5次。結果峰面積A的RSD為0.63%，表明儀器精密度良好。

2.1.4 穩定性試驗 取同一對照品溶液（100μg/mL），分別于0、2、4、6、8、10、12、24h時各測定峰面積A一次，計算得峰面積的RSD為1.02%，表明樣品在24h內穩定。

2.2 體外釋放度方法的建立

采用轉籃法進行測定。具體方法參考《中國藥典》2010 版第二部附錄XD中釋放度測定法第一法中之操作。開始2h的釋放介質采用0.1mol/L HCl溶液，水浴溫度為（37±0.5）℃，轉速100r/min。2h后取樣，并棄去HCl溶液；立即轉入pH6.8 磷酸鹽（pH6.8 PBS）緩沖溶液作為釋放介質，于4、6、8、10、12、24h各取樣5mL，同時補加同溫pH6.8 PBS緩沖溶液5mL；樣品用0.45μm微孔濾膜過濾，取續濾液稀釋至適宜濃度，測定峰面積A，并計算累積釋藥率。

2.3 厄貝沙坦緩釋微丸的制備

2.3.1 包衣液的配制 取Eudragit NE30D、Eudragit L30D-55及PEG 6000適量，緩慢加入適量純化水中，攪拌均勻，制得溶液A。將滑石粉邊攪拌邊加入純化水中后勻化5min，制得溶液B。將溶液A與溶液B均勻混合后過80目篩，即得包衣液。

2.3.2 緩釋微丸的制備 將厄貝沙坦含藥丸芯置于流化床中，以底噴方式進行包衣。調整出風溫度為22～28℃，噴液速率為1.5～2.0mL/min，噴霧壓力為4bar。包衣完成后繼續流化干燥10min，結束后置于烘箱中40℃熟化24h。

2.4 處方與工藝因素對釋藥的影響

2.4.1 包衣增重 按2.3.1項下方法制備包衣液，對同一批含藥丸芯包衣，包衣增重分別為5%、10%和15%，測定其釋放度。結果如圖1。由結果可知，當包衣增重為5%時，藥物過快釋放，于12h時左右已釋放約藥物總量的90%；當增重15%時，藥物釋放不完全；當增重為10%時釋放效果最佳。所以選擇增重10%。

2.4.2 Eudragit NE30D 和Eudragit L30D-55的比例 分別以Eudragit NE30D/Eudragit L30D-55=1︰1、4︰1、 8︰1，配制三份不同的包衣液，制備緩釋微丸，增重10%，測定其釋放度。結果見圖2。由圖可知，當兩種材料之比為1︰1及8︰1時，藥物釋放均較緩慢，釋放不夠完全，且當配比為1︰1時，包衣液黏度過大，極易造成噴口堵塞。當配比為4︰1時，釋放度基本符合要求。因此，選擇Eudragit NE30D/Eudragit L30D-55為4︰1。之比對微丸釋放的影響

2.4.3 抗粘劑用量 在包衣液中加入超細滑石粉作為抗粘劑。分別配制三份不同的包衣液，其中抗粘劑分別占聚合物干重的25%、50%、75%，制備緩釋微丸，測定其釋放度。結果見圖3。由圖可知，當抗粘劑的用量為聚合物干重的50%或75%時對釋放度并無顯著影響。但當滑石粉的用量為25%時，流化包衣時微丸粘連嚴重，使包衣無法繼續進行；用量為50%時，仍會出現微丸相互粘連的現象；故最終確定滑石粉的用量為75%。

2.4.4 致孔劑用量 選擇PEG 6000為作為致孔劑。以致孔劑的用量分別為聚合物干重的10%、20%、30%，配制成三份不同的包衣液，制備緩釋微丸，測定其釋放度。結果見圖4。由圖中可知，PEG

6000用量對微丸的釋放度影響較大。用量過大或過小都難以使微丸獲得理想的緩釋效果。根據結果選擇致孔劑的用量為聚合物干重的20%。

2.4.5 熟化時間 包衣完成后，微丸需經過熟化使衣膜才能完全聚結。將同一批微丸置于烘箱中，以40℃進行熟化，熟化時間分別為5、10、24、48h，測定其釋放度，結果見圖5。由結果可知，微丸的釋藥速率最初隨熟化時間的增加而逐漸降低；而24h和48h微丸的釋放曲線并無顯著差異，說明當釋藥速率隨熟化時間增加而降低到一定的程度后，熟化時間對藥物釋放的影響已不顯著。考慮緩釋效果和時間成本，確定熟化時間為24h。

2.4.6 工藝結果驗證 按前文中確定的最佳處方制備緩釋微丸3批，并分別測定其釋放度。結果見圖6。由圖中可知，所得3批緩釋微丸的釋放曲線間并無顯著性差異，且達到緩釋要求，該制備工藝重現性好。

2.5 釋放度影響因素考察

2.5.1 釋放介質 分別選用水、0.1mol/L HCl和pH6.8 PBS緩沖液作為釋放介質，考察不同釋放介質對微丸釋放度的影響，結果見圖7。發現緩釋微丸在3 種介質中的釋放度曲線存在明顯差別，以水和pH6.8 PBS緩沖液為釋放介質時，藥物釋放緩慢，且釋放不完全。在0.1mol/L HCl中，藥物基本釋放完全，且10h藥物累積釋放超過90%。

2.5.2 轉速 調整轉速為50、75、100r/min，分別考察不同轉速對微丸釋放度的影響，結果見圖8。由圖可知，不同轉速對微丸的釋放并無明顯影響。

2.6 釋藥模型的擬合

分別采用幾種常用的數學模型對微丸的釋放曲線進行線性擬合[7-10]。擬合結果見表1，其中Q為累積釋藥率，t為取樣時間。由表中的擬合方程可知，所得微丸的釋放曲線與一級釋放模型最為吻合。endprint

3 討論

厄貝沙坦作為高血壓治療的一線藥物，需長期服藥，制備成緩釋制劑可減少用藥次數，維持穩定的血藥濃度。微丸劑由多個單元組成，相較于一個單元構成的劑型具有分散均勻，局部刺激性小，生物利用度高，載藥范圍較寬，釋藥穩定的特點。可以避免因個別單元的制備失誤而對釋藥行為產生嚴重影響，使制劑的釋藥行為重復性良好[11]。

本實驗采用噴霧干燥法，以PEG 6000為致孔劑，滑石粉為抗粘劑，采用Eudragit NE30D和Eudragit L30D-55水分散體為包衣材料，制備了厄貝沙坦緩釋微丸，通過調整兩種包衣材料的比例調節藥物釋放速率。Eudragit NE30D為pH非依賴型成膜材料，成膜溫度低，抗張強度良好，滲透性適中[12]，不溶于水和消化液； Eudragit L30D-55是腸溶性的包衣材料，當pH≥5.5時即可溶解[13]，加快藥物釋放；因此通過適當調節兩種材料的配比，即可有效控制緩控釋制劑的釋藥速率[14]。水分散體包衣膜須經過熟化，使膜完全愈合[15]。熟化時間過短，衣膜不夠致密；時間過長則會使衣膜變脆。結果發現40℃干燥24h能達到較好的緩釋效果。

微丸的釋藥不僅受包衣材料的影響，也受到胃腸道環境因素的影響，本實驗考察了不同pH值及轉速對藥物釋放度的影響[16]。通過釋放度影響因素考察實驗可知，微丸的釋藥行為受釋放介質的pH值影響較大，說明該緩釋微丸的釋放對外界的pH環境有較大的依賴性。最終確定以轉籃法作為釋放度的測定方法，轉速100r/min，前2h以0.1 mol/L HCl溶液為釋放介質，2h后以pH6.8 PBS緩沖溶液為釋放介質，以模擬人體內環境。

本實驗制備的緩釋微丸釋藥平穩，能降低藥物不良反應，提高治療效果。模型擬合結果表明，藥物的整個釋放過程表現為一級釋藥過程。

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（收稿日期：2015-05-29）endprint