抗痛風藥物的臨床研究進展

張利 郭曄堃 鐘靜芬

（上海醫藥工業研究院 上海 200437）

抗痛風藥物的臨床研究進展

張利 郭曄堃 鐘靜芬*

（上海醫藥工業研究院 上海 200437）

痛風是一種常見的風濕性疾病，目前，急性痛風常用非甾體抗炎藥、秋水仙堿，但它們對伴有并發癥的痛風患者無效；而在痛風發作的其他時期則可使用降尿酸藥物。近年來黃嘌呤氧化酶（XOD）抑制劑和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑等可抑制尿酸合成的藥物成為這個領域的研究熱點。本文主要介紹了白細胞介素1抑制劑（IL-1β抑制劑）、lesinurad、XOD抑制劑、PNP抑制劑的作用機制，臨床效果和不良反應。

XOD抑制劑 IL-1β抑制劑 lesinurad PNP抑制劑

痛風是嘌呤類物質代謝紊亂、血尿酸濃度持續增高導致尿酸鹽結晶沉積軟組織所致的一組代謝類疾病。痛風發病率逐年升高，但有效且不良反應少的藥物很少。痛風的治療成為全世界醫療界的難題。

痛風治療的基本目標是降低并維持血清尿酸水平（＜6.8 mg/dl），使現有的尿酸鹽結晶溶解并不再進一步形成結晶，減少甚至消除痛風發作[1]。

臨床上將痛風分為四個時期：①無癥狀的高尿酸血癥；②急性痛風關節炎：病人會在受累關節部位出現劇痛；③癥狀消失的發作間期；④慢性痛風關節炎：尿酸結晶沉積在軟骨、滑液膜及軟組織中，形成痛風石。急性期痛風常用抗炎的藥物，其他時期一般用促進尿酸排泄或抑制尿酸合成等降低高尿酸血癥的藥物來預防痛風的急性發作[2]。

1 治療急性期痛風藥物

秋水仙堿和非甾體抗炎藥（non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）是治療急性期痛風的常用藥物。秋水仙堿是治療急性痛風性關節炎的首選藥物，其可以抑制關節發炎部位的白細胞聚集，使白細胞吞噬尿酸的作用減弱，減輕局部白細胞破壞引起的炎癥反應，而達到迅速消炎的目的。但臨床上常會引起胃腸道反應和肝、腎功能損害。非甾體抗炎藥抑制環氧化酶的活性，阻斷前列腺素（PG）的合成，發揮解熱，抗炎，鎮痛功效。治療急性期痛風的NSAIDs主要有對乙酰氨基酚，雙氯芬酸鈉，吲哚美辛等。

尿酸鹽結晶誘導巨細胞激活天冬氨酸蛋白水解酶，催化白細胞介素-1β前體(Pro-IL-1β)轉換成IL-1β。IL-1β公認為是引起痛風性關節炎的一個關鍵的細胞因子，對于痛風的治療有重要的影響。任何直接或者間接阻斷IL-1β與受體結合的藥物都可以阻斷IL-1β的作用。

目前對白細胞介素-1β抑制劑（IL-1β抑制劑）治療急性期痛風的研究獲得可喜的結果。有卡那單抗凍干粉針劑（canakinumab，Ilaris），利納西普（rilonacept，Arcalyst）凍干粉針劑和阿那白滯素（anakinra，Kineret）。這三個藥物被FDA批準用來治療周期性發熱綜合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS），而阿那白滯素還被FDA批準用來治療風濕性關節炎。

卡那單抗是一個完全人源化的抗IL-1β的單克隆抗體，可結合IL-1β而阻斷其與受體結合。半衰期是21~28 d，每8周給藥一次。最近，Ⅲ期臨床[3]顯示其治療急性痛風的有效性。研究中150 mg的卡那單抗與40 mg的曲安奈德作比較，平均72 h視覺模擬評分疼痛分（visual analogue scale pain score ）為25.0 mm vs 35.7 mm，差異為-10.7 mm，卡那單抗明顯低（P<0.000 1）。受試者中不良事件卡那單抗為66%，曲安奈德為53%。但這項研究存在一些爭議，因為在美國，單劑量注射曲安奈德不是治療急性痛風的標準治療方法。

利納西普在降尿酸初期，可預防痛風的急性發作。在評價利納西普有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗中[4]，采用隨機對照雙盲法。利納西普組（n=41）與對照組（n=42）基線資料無差異。試驗周期為16周。試驗組每周予皮下注射利納西普一次（負荷量320 mg，以后每周160 mg），對照組注射安慰劑。治療初始均給別嘌醇300 mg/d，至血清尿酸濃度低于6 mg/dl。在第12周（初始有效終點），利納西普組痛風急性發作的患者比例顯著低于對照組（14.6% vs 78.57%，P=0.001）。在初始治療后4周利納西普組的痛風急性發作率即低于對照組（P=0.007）；12周以后利納西普組痛風急性發生率亦低于對照組（14.6% vs 45.2%，P=0.004）。16周后均停藥，之后隨訪6周未見痛風急性發作反彈。兩組間不良反應相當，無死亡及嚴重感染不良反應報道。最常見的不良反應是感染（利納西普組14.6%，對照組26.2%）及骨骼肌異常（利納西普組14.6%，對照組21.4%）。利納西普組的12周評估完成率要高于對照組（98% vs 79%，P=0.015）。

阿那白滯素是短效的重組IL-1β受體拮抗劑，皮下注射100 mg用于風濕性關節炎患者，半衰期是4~6 h。在一項開放性試驗研究中[5]，10名使用降尿酸藥物后尿酸復發性增高患者或痛風患者為受試者，抗炎藥物對他們不起作用或者有嚴重不良反應。阿那白滯的臨床療效是通過用藥前后腫脹和疼痛關節的數目以及患者對疼痛減輕的客觀評價來評估的。使用阿那白滯素后的第三天，10名受試者的疼痛平均減少了79%，90%患者體檢受累關節完全康復。盡管在對照試驗中阿那白滯素還沒有廣泛用于痛風患者，但是已經用作標簽外的痛風治療藥物。

2 治療高尿酸血癥藥物

2.1 促進尿酸排泄的藥物

這類藥物通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收而起作用。大多數痛風患者尿酸排泄少，因此，腎功能正常或輕度異常、無尿路結石及尿酸鹽腎病的患者可選用排尿酸藥。苯溴馬隆服藥24 h后尿酸水平為服藥前的66%。丙磺舒主要在痛風發作間期和慢性期使用以控制高尿酸血癥。

阿斯利康公司在研的lesinurad是一種選擇性尿酸再吸收抑制劑，通過促進尿酸從體內排泄來治療痛風，是新型痛風治療藥物中的主要藥物，適用于單獨使用別嘌醇后尿酸水平沒有降到理想值、對別嘌呤不耐受的患者。

尿酸鹽重吸收轉運子1（urate reuptake transporter, URAT1）被認為是存在于腎臟中用于轉運尿酸鹽的主要蛋白，能將尿酸從管腔轉運到近曲小管上皮細胞并轉化為單羧酸鹽。lesinurad可抑制URAT1，通過使尿酸排泄正?；敖档脱迥蛩崴絹砭徑馓弁窗Y狀。

2011年5月的安全性、有效性分析的雙盲臨床Ⅱb期試驗[6]，有208名患有高尿酸血癥和痛風的受試者參加。意向治療（Intent-to treat）分析數據顯示，別嘌醇+200 mg lesinurad聯合用藥組與別嘌醇+400 mg lesinurad聯合用藥組的反應應答率分別為63%和74%。而別嘌醇+安慰劑組的反應應答率僅為25%。lesinurad藥物雖然僅僅處于Ⅲ期試驗階段，但是該藥物臨床藥效明顯，阿斯利康制藥公司表示其將會成為新一代治療痛風病癥的暢銷藥物。

2.2 抑制尿酸合成的藥物

黃嘌呤氧化酶（XOD）催化黃嘌呤和次黃嘌呤生成尿酸的過程是痛風和高尿酸血癥藥物研究的關鍵靶點。

別嘌醇是作用于黃嘌呤氧化酶中黃嘌呤結合位點的抑制劑，是酶的底物類似物[7]。但是不良反應多，有肝臟、骨髓毒性。

日本帝人公司的非布司他（febuxostat）是非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過占據酶的疏水空腔從而阻止與黃嘌呤的結合[8]。2009年FDA批準上市，2013年我國CFDA批準上市。非布司他不同于別嘌醇，作用靶標明確，作用機制清晰，給藥時無需考慮食物和抗酸劑的影響。輕、中度肝功能不全的患者無需調整劑量。

托匹司他（topiroxostat）是繼非布司他之后的又一非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，但不同的是它的抑制作用是可逆的。2013年8月在日本上市，該藥品由富士藥品株式會社和三和化學研究所株式會社研究，商品名分別是Topiloric和Uriadec。

一項隨機雙盲、平行、陽性對照的Ⅲ期臨床研究，用來評估托匹司他的有效性和安全性[9]。203名日本痛風患者（包括高尿酸血癥患者）為受試者，使用別嘌醇進行陽性對照（表1）。受試者藥物治療結束時，血清尿酸水平≤6.0 mg/dl的百分率托匹司他給藥組為72.4% （71/98例），別嘌醇給藥組為73.3%（77/105例）。

表1 給藥結束血清尿酸下降率[9]

受試者是日本痛風患者（含高尿酸血癥患者）的一項長期給藥研究包括兩個時期[9]：適應時期（1~4周）和治療時期（初始階段Ⅰ，2周；初始階段Ⅱ，4周；維持階段Ⅰ，12周；維持階段Ⅱ，40周）。受試者每天早晚給藥一次。初始階段Ⅰ20 mg/次（40 mg/d），持續2周；初始階段Ⅱ40 mg/次（80 mg/d），持續4周。在維持階段給藥60 mg/次（120 mg/d），如果在維持階段的第14周血清尿酸≤6.0 mg/dl，則將此給藥方案延長至40周。如果在維持階段的第14周，血尿酸值＞6.0 mg/dl，則在維持階段的第18周開始調整劑量為80 mg/次（160 mg/d）持續到第40周。給藥26周后（劑量增加到160 mg/d的8周后），若血尿酸值＞6.0 mg/dl，在維持階段的第30周開始給藥100 mg/次（200 mg/d）。給藥38周后（劑量增加到200 mg/d的8周后），若血尿酸值＞6.0 mg/dl，維持階段的第42周給藥120 mg/次（240 mg/d），該劑量至多維持至第58周。如果在維持階段的第14周和第26周，血清尿酸≤6.0 mg/dl，即使隨后血清尿酸增多，也不再增加劑量。若受試者在第2，6，18，30，40周發生痛風性關節炎，可將給藥劑量時間段延長1周。給藥結束時，患者血清尿酸水平下降率見表2。受試者中，血清尿酸達到≤6.0 mg/dl的比率，在維持階段的第18周（給藥劑量增加前）是70%（110人中有77個），整個治療過程中是71.9%（121人中有87個）。

托匹司他主要的不良反應是關節痛、頭痛、腎損傷、谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶（ALT/AST）增加和a1微球蛋白尿增加[8]。

抑制尿酸形成的除有XO抑制劑外，還有嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑。它們對尿酸形成途徑的抑制作用部位見圖1。

表2 托匹司他長期給藥研究[9]

圖1 尿酸的形成途徑及酶抑制劑的作用部位

BioCryst公司研發的ulodesine（BCX4208）是嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑。理論上，尿酸合成抑制劑的抑制作用越靠前，抑制尿酸合成的作用越強。別嘌醇和非布司他都是抑制尿酸合成過程中終端的酶，而ulodesine作用于嘌呤代謝途徑中黃嘌呤和次黃嘌呤的上游，以減少尿酸的生成[10]。ulodesine并不抑制細胞色素P450，也不是一般的轉運蛋白的抑制劑，它經腎臟消除，在肝臟中不代謝。數據顯示ulodesine與痛風患者常用藥物之間有很低的相互作用風險[11]。ulodesine的平行，雙盲，隨機試驗以安慰劑作為對照組（最初受試者血清尿酸＞8.0 mg/dl）來證明其有效性（表3）[12]。沒有出現與治療有關的死亡，嚴重的不良事件是痔出血（40 mg/d ulodesine），不良反應是腹瀉，頭痛，淋巴細胞數下降，腹部疼痛。ulodesine與別嘌醇聯合用藥有更好的效果，且顯示痛風患者血漿黃嘌呤和次黃嘌呤濃度水平劑量依賴性降低[12]。

表3 ulodesine單獨用藥有效性及用藥22 d后血清尿酸水平改變絕對值[12]

2.3 促進尿酸轉換成尿囊素的藥物

在動物體內，尿酸可以通過尿酸氧化酶氧化成易溶于水的尿囊素。后者是一種容易排泄的代謝物。但是人體內缺少這種尿酸氧化酶，所以人為地補充這種酶，成為了促尿酸排泄、降血尿酸水平的新策略。拉布立酶（rasburicase）是由Sanofi Synthelabo公司研發的重組尿酸氧化酶，于2001 年6月在英國和德國首次上市，并于2002 年7 月經美國FDA 批準上市，用于治療和預防具有高危腫瘤溶解綜合征的血液惡性腫瘤病人的急性高尿酸血癥，尤其適用于化療引起的高尿酸血癥病人[12]。臨床研究表明，拉布立酶可快速降低血清中尿酸水平，而且能溶解痛風石，效果優于別嘌醇，更適用于不耐受常規療法的患者，但該藥價格昂貴，半衰期短（僅18 h），需要頻繁注射，并且容易引起超敏反應和誘發高鐵血紅蛋白血癥，因此其在臨床的使用受到了一定的限制?，F在研究中催化尿酸氧化為尿囊素的pegloticase，盡管在Ⅰ期臨床研究中表現出潛在降尿酸作用，但是Ⅲ期研究中每兩周給藥一次組接受18個月治療后僅有47%的患者達到主要終點（sUA ＜6.0 mg/dl）；另外，使用拉布立酶出現頻繁的輸液反應（兩周用藥一次組26%，對照組5%）。pegloticase不良反應發生率高，包括嚴重的心血管事件，輸液反應，免疫原反應[13]。

3 展望

痛風發病率逐年升高，而且發病年齡出現了低齡化，這可能與人們的飲食結構變化密切相關。目前，市場上抗痛風藥物雖然耐受性良好，但是品種少、不良反應多，選擇受限。改變生活方式，少食用魚、蝦等高嘌呤食物，少飲啤酒可能將成為治療痛風的新方法。流行病學研究顯示乳制品能降低尿酸水平和痛風發作率，而且臨床試驗也支持低脂乳制品促進尿酸排泄。也許不久將來乳制品的提取物將成為治療痛風和高尿酸血癥毒副作用最少、最有效的藥物[14]。

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Advances in clinical research of anti-gout drug

ZHANG Li, GUO Yekun, ZHONG Jingfen*
（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437, China）

Gout is a common rheumatologic disorder and non-steroidal anti-inflammatory drugs and colchicine have been currently used for its treatment during its acute attack period. Although these drugs are generally effective, it may be contraindicated especially in patients with concomitant comorbidities while urate-lowering drugs can be used during other periods. In recent years, both xanthine oxidase (XOD) and purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitors have become a hot topic of research in this field. This paper describes the mechanism of action of the interleukin-1 inhibitor (IL-1β inhibitors), lesinurad, XOD and PNP inhibitors, their clinical effects and adverse reactions.

XOD inhibitors; IL-1β inhibitors; lesinurad; PNP inhibitors

R971.1

A

1006-1533(2015)17-0019-04

鐘靜芬（1964-），女，研究員，從事心血管和神經系統藥物研究。E-mail: zhongjingfen@aliyun. com

2015-04-21）