新型含芳醚結構的噻唑甲酰脲類化合物的合成及生物活性研究

趙柳英，叢 菲，張雪鵬，羅喜愛，祝岱楨，馬紅偉，劉 鳳，方建新，張 欣，劉建兵*

(1.湖南師范大學石化新材料與資源精細利用國家地方聯合工程實驗室，化學生物學及中藥分析省部共建教育部重點實驗室，中國長沙 410081;2.南開大學元素有機化學研究所，中國天津 300071;3.湖南康源制藥有限公司，中國 瀏陽 410329)

苯甲酰脲類化合物是一類昆蟲幾丁質抑制劑［1-2］，由于幾丁質是真菌細胞壁和昆蟲表皮的特有成分，不存在于植物及哺乳動物中，該類化合物具有選擇性高、對環境友好等特點，苯甲酰脲類化合物的合成及生物活性研究一直是農藥工作者的研究熱點之一［3-4］，其商品化品種有除蟲脲、滅幼脲、氟啶脲和氟鈴脲等［5-8］.此外，含芳醚結構的化合物具有良好的生物活性，許多上市的農藥品種含有芳醚結構，如殺蟲劑二氯苯醚菊酯、溴氰菊酯、苯吡氰菊酯、氟蟲脲和吡蟲隆等［9-11］;殺菌劑噁醚唑、苯氧菌酯、噁唑菌酮等［12-13］;除草劑禾草靈、吡氟氯禾靈、氟草醚、乙氧氟草醚、三氟羧草醚等［14-15］.為了尋找高活性的噻唑甲酰脲類化合物，采用活性基團拼接法，作者將芳醚結構片段引入噻唑甲酰脲母體結構中，設計合成了10個含芳醚結構的噻唑甲酰脲類化合物(圖式1)，初步生物活性測試結果表明，部分化合物具有較好的植物生長調節活性.

圖式1 目標化合物(8)的合成路線Scheme 1 Synthetic route of target compound(8)

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

1H NMR采用Bruker AC 300型核磁共振儀測定，DMSO-d6為溶劑，TMS為內標;元素分析采用Yanaco.CHNCORDER MT-3型元素分析儀測定;熔點采用X-4數字熔點儀測定，溫度計未經校正.目標化合物8的生物活性由南開大學生測中心按文獻方法［16］測定.中間體1參考文獻［17-18］合成，中間體2和3參考文獻［19］合成，中間體4，5，6和7參考文獻［20］合成，其他藥品均為市售分析純試劑.

1.2 化合物的合成

1.2.1 中間體(7)的合成 于裝有溫度計的100 mL四口圓底燒瓶中，加入0.42 g(3.3 mmol)對氯苯酚、0.42 g(3.3 mmol)叔丁醇鉀和10 mL 四氫呋喃，室溫攪拌20 min，然后加入0.83 g(0.003 mol)2-溴-4-三氟甲基噻唑-5-甲酰胺(6)，室溫攪拌過夜.減壓回收四氫呋喃，殘留物加入10 mL水，并用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有機相，依次用質量分數10% 的鹽酸、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，脫溶，得到的油狀物用V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶6的混合液為淋洗劑，硅膠柱層析分離得0.82 g淡黃色固體，m.p.126 ～128 ℃，收率 85.4%;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:6.11(brs，2H，NH2)，7.27(d，J=8.9 Hz，2H，Ar-H)，7.42(d，J=8.9 Hz，2H，Ar-H);理論值 C11H6ClF3N2O2S:C 40.94，H 1.87%，N 8.68;實測值:C 40.58，H 2.05，N 8.98.

1.2.2 目標化合物(8)的合成 于裝有溫度計和滴液漏斗的100 mL四口圓底燒瓶中，加入0.60 g(1.86 mmol)2-(4-氯苯氧基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酰胺(7)和8 mL二氯甲烷，用冰水冷卻到0℃，慢慢滴加0.47 g(3.70 mmol)草酰氯，室溫攪拌1 h.升溫至50～55℃并反應3 h，然后升溫回流6 h，減壓回收未反應的草酰氯，得到油狀2-(4-氯苯氧基)-4(三氟甲基)噻唑-5-羰基異氰酸酯，該中間體直接用于下步反應.

在另一個裝有溫度計和滴液漏斗的100 mL四口圓底燒瓶中加入1.86 mmol取代苯胺和10 mL二氯甲烷，室溫攪拌10 min后，慢慢滴加上步制備的油狀物，攪拌1.5 h后，過濾得到淡黃色沉淀.用DMF-H2O重結晶得到0.70 g淡黃色固體.采用該法合成了10個目標化合物8a-8j.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-苯基脲(8a):白色固體，收率，78.0%.m.p.168～169 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.42(s，1H，NH)，10.02(s，1H，NH)，7.64(d，2H，J=9.2 Hz，Ar-H)，7.56 ～7.53(m，4H，Ar-H)，7.35(t，2H，J=8.0 Hz，Ar-H)，7.12(t，J=7.2 Hz，1H，Ar-H);MS m/z(%):441(M+，100).理論值 C18H11ClF3N3O3S:C 48.93，H 2.51，N，9.51;實測值:C 48.92，H 2.61，N 9.45.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-鄰甲基苯基脲(8b):白色固體，收率70.1%.m.p.165 ～166 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.56(s，1H，NH)，9.96(s，1H，NH)，7.86(d，2H，J=9.2 Hz，Ar-H)，7.62(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.53(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.25 ～7.17(m，2H，Ar-H)，7.07 ～7.03(m，1H，Ar-H)，2.24(s，1H，CH3);MS m/z(%):455(M+，100).理論值C19H13ClF3N3O3S:C 50.06，H 2.87，N 9.22;實測值:C 50.03，H 2.72，N 9.14.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-間甲基苯基脲(8c):白色固體，收率71.0%.m.p.152 ～153 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.39(s，1H，NH)，9.96(s，1H，NH)，7.62(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.53(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.36 ～7.19(m，2H，Ar-H)，7.22 ～7.19(m，1H，Ar-H)，7.86(d，2H，Ar-H)，2.28(s，1H，CH3);MS m/z(%):455(M+，100).元素分析理論值C19H13ClF3N3O3S:C 50.06，H 2.87，N 9.22;實測值:C 49.99，H 2.65，N 9.06.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-對甲基苯基脲(8d):白色固體，收率85.1%.m.p.170 ～171 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:10.19(s，1H，NH)，9.82(s，1H，NH)，7.39(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，J=8.2 Hz，Ar-H)，7.23(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.12(d，2H，J=8.2 Hz，Ar-H)，2.31(s，1H，CH3);MS m/z(%):455(M+，100).理論值C19H13ClF3N3O3S:C 50.06，H 2.87，N 9.22;實測值:C 50.16，H 3.17，N 8.88.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-對甲氧基苯基脲(8e):白色固體，收率76.1%.m.p.154 ～155 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.04(s，1H，NH)，8.82(s，1H，NH)，7.45 ～7.39(m，4H，Ar-H)，7.29 ～7.25(m，1H，Ar-H)，6.88(d，2H，J=8.7 Hz，Ar-H)，2.31(s，1H，CH3).MS m/z(%):471(M+，100).理論值 C19H13ClF3N4O4S:C 48.36，H 2.78，N 8.91;實測值:C 48.33，H 2.91，N 9.05.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-鄰氟苯基脲(8f):白色固體，收率67.2%.m.p.172～173 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.45(s，1H，NH)，8.48(s，1H，NH)，8.17 ～8.13(m，1H，Ar-H)，7.46～7.43(m，2H，Ar-H)，7.30～7.27(q，2H，Ar-H)，7.16～7.12(m，3H，Ar-H);MS m/z(%):459(M+，100).理論值 C18H10ClF4N3O3S:C 47.02，H 2.19，N 9.14;實測值:C 47.01，H 2.13，N 8.89.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-鄰氯苯基脲(8g):白色固體，收率87.6%.m.p.181～182 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.78(s，1H，NH)，10.62(s，1H，NH)，8.23(d d，J=8.4 Hz，J=1.2 Hz，1H，Ar-H)，7.64(d，J=8.8 Hz，2H，Ar-H)，7.57 ～7.54(m，3H，Ar-H)，7.38(t，J=8.0 Hz，2H，Ar-H)，7.17(d d，J=8.0 Hz，J=1.2 Hz，J=7.2 Hz，1H，Ar-H);MS m/z(%):475(M+，100).理論值 C18H10Cl2F3N3O3S:C 45.39，H 2.12，N 8.82;實測值:C 45.62，H 2.25，N 8.93.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-對氯苯基脲(8h):白色固體，收率78.6%.m.p.183 ～184 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.24(s，1H，NH)，8.86(s，1H，NH)，7.47 ～7.43(m，4H，Ar-H)，7.32～7.26(m，4H，Ar-H).MS m/z(%):475(M+，100).理論值 C18H10Cl2F3N3O3S:C 45.39，H 2.12，N 8.82;實測值:C 45.41，H 2.25，N 8.87.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-鄰溴苯基脲(8i):白色固體，收率51.3%.m.p.174 ～175 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.66(s，1H，NH)，8.79(s，1H，NH)，8.20(d d，J=8.4 Hz，J=1.2 Hz，1H，Ar-H)，7.59(d d，J=8.1 Hz，J=1.2 Hz，1H，Ar-H)，7.43(d，J=8.1 Hz，2H，Ar-H)，7.34 ～7.25(m，3H，Ar-H)，7.02(d d，J=8.4 Hz，J=1.2 Hz，J=8.1 Hz，1H，Ar-H).MS m/z(%):521(M+，100).理論值 C18H10BrClF3N3O3S:C 41.52，H 1.94.N 8.07;實測值:C 41.49，H 1.83，N 7.90.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-對硝基苯基脲(8j):淡黃色固體，收率86.7%.m.p.188 ～189 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.61(s，1H，NH)，8.50(s，1H，NH)，8.24(d，2H，J=9.0 Hz，Ar-H)，7.71(d，1H，J=9.0 Hz，Ar-H)，7.49 ～7.45(m，2H，Ar-H)，7.33 ～7.26(m，1H，Ar-H).MS m/z(%):486(M+，100).理論值 C18H10ClF3N4O5S:C 44.41，H 2.07，N 11.51;實測值:C 44.39，H 2.19，N 11.65.

2 結果與討論

2.1 目標化合物(8)的合成

目標化合物(8)的合成可以采用酰基異氰酸酯與芳胺反應(圖式1)，亦可用苯或二甲苯做溶劑，由酰胺與芳基異氰酸酯反應制備(圖式2).由于中間體(7)在苯或二甲苯中的溶解性差，加之其親核反應活性比芳胺低，該反應在甲苯中長時間回流，中間體(7)也很難消失(TLC檢測).而以CH2Cl2為溶劑，用(COCl)2將中間體(7)轉化為酰基異氰酸酯再與芳胺室溫反應1～2 h，即可得到較高收率的目標化合物(8)(圖式1).

圖式2 經由芳基異氰酸酯合成目標化合物(8)Scheme 2 Synthesis of target compound(8)via arylisocyanate

2.2 生物活性

采用離體平皿法(Disc paper method)，濃度為50 μg/L，以三唑醇為參照測定了目標化合物(8)對小麥赤霉、番茄早疫、蘆筍莖枯、蘋果輪紋、花生褐斑、油菜菌核、水稻稻瘟和黃瓜黑腥8種菌體的殺菌活性.測試結果表明:目標化合物(8)對上述8種菌體不具殺菌活性.

采用溫室盆栽法，測定了目標化合物(8)對油菜、稗草、反枝莧和馬唐的除草活性，測試分苗前土壤處理和苗后莖葉處理，處理劑量為1 500 g/ha，施藥方法為噴施，施藥后21 d測定地上部鮮重抑制百分率.測試結果表明，施用劑量為1 500 g/ha時，該類化合物不具有除草活性.

采用黃瓜子葉生根法測定了目標化合物(8)的植物生長調節活性，測試結果表明，當施用量為10 mg/L時，該類化合物對黃瓜子葉生根具有一定的促進作用.其中，化合物8c，8g和8i對黃瓜子葉生根分別顯示140%、115%和100%的促進作用(表1).

表1 目標化合物(8)的植物生長調節活性數據Tab.1 Plant growth regulating activity of target compound(8)

3 結論

采用活性亞結構拼接法，將芳醚結構片段與噻唑甲酰脲拼接，設計合成了10個新型含芳醚結構的噻唑甲酰脲類化合物.生物活性測試結果表明:該類化合物具有一定的植物生長調節活性.其中，化合物8c，8g和8i對黃瓜子葉生根分別顯示140%、115%和100%的促進作用(10 mg/L).

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