疏風解毒伴生血寧灌腸治療發熱伴血小板減少綜合癥臨床研究

張麗婷 梁韶春 劉倩 孫梅

(濟南市第五人民醫院 山東 濟南 250022;山東協和職業學院 山東 濟南 250000;山東力明職業學院 山東 濟南 250116)

近期與布尼亞病毒有關的"發熱伴血小板減少癥"逐步增多，治療尚無滿意療效［1］，本文將我院2013年5月至2014年7月間診治本病治療報道如下:

1.資料與方法

1.1 患者男性47例，女性19例，平均年齡(29.3±4.7)平時健康，發病前54例有昆蟲叮病史，均有野外工作史，隨機將病人分二組，年齡、性別、病情均有可比性。

1.2 診斷標準［2］:依據流行病學史(流行季節在丘陵、林區、山地等地工作、生活或旅游史等，或發病前2周內有被蜱蟲叮咬史)臨床表現和實驗室檢測結果進行診斷。

具有上述流行病學史、發熱等臨床表現且外周血血小板和白細胞降低者可以臨床診斷。

確診需具下列情況之一:①病例標本新型布尼亞病毒核酸檢測陽性;②病例標本檢測新型布尼亞病毒IgM抗體陽轉或恢復期滴度較急性期4倍以上增高;③病例標本分離到新型布尼亞病毒。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組用疏風解毒膠囊5g/10粒/天(去皮)(安徽濟人藥業有限公司生產。)

加生血寧1g/日(武漢聯合藥業有限責任公司生產)，分二次灌腸。

1.3.2 對照組用利巴韋林0.5/日和痰熱清30mg(上海凱寶公司生產)靜點。

1.4 療效判定:

1.4.1 痊愈病狀消失，體溫、化驗正常

1.4.2 顯效體溫正常，生命體溫穩定，化驗基本正常

1.4.3 有效體溫正常，化驗改善50%以上

1.4.4 無效體溫偏高或化驗改善不足50%

1.5 結果見表

2組統計學處理有顯著差異P＜0.001

2.討論

布尼亞病毒科病毒抵抗力弱，該病毒與布尼亞病毒科白嶺病毒屬的裂谷熱病毒(Rift valley fever vierus)的氨基酸同源性約為30%，不耐熱、易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑及紫外線照射等迅速滅活［4］。該病發病機制尚不清楚。新近對49例患者的研究(其中8例死亡病例)發現，患者血清中白細胞介素－6(IL－6)、白細胞介素－10(IL－10)、γ干擾素(IFN－γ)、粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子(GM－CSF)、纖維蛋白原(fibrinoge)鐵調素(hepcidin)和磷脂酶A2(phospholipase A2)明顯高于健康人，且死亡病例明顯高于生存者。生存者血清白細胞介素－8(IL－8)、單核細胞趨化蛋白－1(MCP－1)和世噬細胞炎癥蛋白質1β(MIP－1β)和健康人比較降低或無明顯差別，但在死亡者中明顯升高。死亡病例病毒載量、血清轉氨酶水平明顯高于存活者。安徽醫科大學微生物學教研室;

觀察疏風解毒膠囊體內抗呼吸道合胞病毒(RSV)、單純皰疹病毒I型(HSV－I)和柯薩奇病毒B3型(CVB3)的作用。方法分別用RSV、HSV－I、CVB3感染小鼠建立模型，實驗分疏風解毒膠囊高、中、低劑量組，利巴韋林組，清開靈組，病毒對照組及正常對照組，灌胃給藥，記錄各組小鼠死亡數及存活時間。以肺指數、動物死亡保護率及生命延長率等指標觀察疏風解毒膠囊體內抗病毒的作用。結果與病毒對照組比較，疏風解毒膠囊能明顯降低RSV感染小鼠肺指數，并存在劑量依賴關系，其肺指數抑制率略低于利巴韋林組，而明顯高于清開靈組。同時疏風解毒膠囊對3種病毒所致的動物死亡保護率、生命延長率等指標均明顯增加，與上述對肺指數抑制率的結果吻合。結論疏風解毒膠囊可有效地改善RSV感染所引起的小鼠肺部腫脹，對RSV、HSV－I、CVB3病毒感染小鼠均有明顯保護作用。

布尼亞病毒感染成年C57/BL6小鼠模型的研究發現，脾、肝、腎器官出現顯著病理改變。早期的病變主要出現在脾組織，表現為脾紅髓區域淋巴細胞數量的顯著減少［5］。隨后的病變出現在肝和腎組織，肝臟散發肝細胞氣球樣變性和壞死，腎臟中出現腎小球細胞增生、腎小球系膜細胞增生及腎小囊充血［7］。分析恒河猴感染模型中的組織病毒載量，發現布尼亞病毒不僅在脾、肝、腎組織中檢出，同時可以在淋巴結和小腸組織中檢出，這與臨床上報道的部分患者出現淺表淋巴結腫大和胃腸道癥狀相一致［8］。潛伏期尚不十分明確，可能為1～2周。急性起病，主要臨床表現為發熱，體溫多在38℃以上，重者持續高熱，可達40℃病例熱程可長達10天以上，伴乏力、明顯食欲缺乏、惡心、嘔吐等。部分病例有頭痛、肌肉酸痛、腹瀉等。體格檢查常有頸部及腹股溝等淺表淋巴結腫大伴壓縮、上腹部壓痛及相對緩脈。少數患者伴有肝脾腫大。少數病例病情危重，出現意識障礙、皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌散性血管內凝血(DIC)等多臟器功能衰竭死亡［9］。本組觀測絕大多數患者預后良好，但既往有基礎疾病、高齡、出現精神神經癥狀、出血頌向明顯、低鈉血癥等患者易于重癥化，預后較差。新近研究發現，布尼亞病毒載量高且病毒血癥持續時間長者常預示重癥化。生血寧為新一代生化補鐵劑［3，6］，利用蠶砂這一廢物生化加工增鐵劑，含有豐富的鐵及葉綠素。鐵劑有較強的殺菌，促進消化上皮修復作用。葉酸素其一可創傷愈合作用，修復口腔、胃腸潰瘍作用。葉綠素活化纖維上皮細胞，改善胃腸及潰瘍血運;其二抗菌作用廣泛，對病毒細菌包括細菌有較強的抑制作用;其三抗氧化作用。保護細胞內線粒體，抑制脂質膜氧化損傷，保護器官損害作用。減少蛋白尿。其四，抗誘變，防止慢性細胞炎癥向癌腫演變。葉綠素在動物實驗中發現［10］:本藥可明顯降低細胞變性，降低烏氨酸轉移酶(ODC)活性，降低癌基因C－my cm RNA活性。第五，提高血小板活性，止血生高白細胞。本組患者80%以上的患者外周血白細胞計數減少，多為(1.0－1.3)×109/L，重癥可降至1.0×109/L以下，中性粒細胞比例、淋巴細胞比例多正常:90%以上的患者血小板降低，多為(30－60)×109/L，重癥者可低于30×109/L。

半數以上病例出現蛋白尿(+～+++)，少數病例出現尿潛血或血尿、肌酐和尿素氮增高。可出現不同程度的LDH、CK及AST、ALT等升高尤以AST、CK－MB升高為主，常有低鈉血癥，個別病例BUN升高。確診核酸檢測采用RT－PCR和Real－time PCR病毒核酸診斷方法進行檢測和診斷，患者血清中特異性核酸檢測陽性，可確診新型布尼亞病毒感染。或病毒分離患者急性期血清標本經處理后，可采用VeroVero E6等細胞，布尼亞病毒進入人體后隨血液到達全身，通過位于血小板、內皮細胞和巨噬細胞表面的β3整合素介導入血管內皮細胞內以及骨髓、肝、脾、肺、腎和淋巴結等組織，進一步增殖后再釋放放血引起布尼亞病毒血癥。一方面病毒能直接破壞感染細胞功能和結構，另一方面病毒感染誘發人體的免疫力和各種細胞因子的釋放，導致機體組織損傷。由于病毒對人體呈泛嗜性感染，因而能引起多器官損害。

臨床上患者均有布尼亞病毒血癥期，且有相應的中毒癥狀，不同血清型的病毒擬引起的臨床癥狀輕重不同;在患者幾乎所有臟器組織中均能檢測出布尼亞病毒抗原，尤其是基本病變部位血管內皮細胞中，而且有抗原頒的細胞往往發生病變;體外培養正常人骨髓細胞和血管內皮細胞，在排除細胞免疫和體液免疫作用的情況下，感染病毒后，出現細胞膜和細胞器損害。

免疫復合物引起的操作(Ⅲ型變態反應)本病患者早期血清補體下降，血循環中存在特異性免疫復合物。近年來發現用免疫組化方法證明患者皮膚小血管壁、腎小球基底膜、腎小管和腎間質血管均有特異性免疫復合物沉積。

［1］鄭國棟，歐陽文，顏苗.葉綠素(生血寧)的藥理研究進展［J］.中南藥學，2006，4(2):129.

［2］張靜.2007－2013吉林暉春市腎綜合征出血熱流行特征［J］.中國保健營養雜志，2013，23(6).

［3］張桂玲，李桂芹.流行性出血熱各期病情觀察及護理［J］.中國醫學指南，2013，11(13):708 －709.

［4］婁嘩，詹立輝，丁新民，等.流行性出血熱治療體會［J］.中國現代藥物應用，2013，7(3)60 －62.

［5］陳書建.凈血飲治療流行性出血熱療效觀察［J］.中國中醫急癥，2010，19(6):927.

［6］秦蘭，袁忠，杜曉輝，等.重組白介素11治療慢性特發性血小板減少性紫癜26例［J］.中國實驗血液病學，2008，10(5)66.

［7］劉洪波，徐曉南.白介素11治療口腔內膜炎的療效［J］.中國醫學創新，2012，9(16)119 －120.

［8］張繼輝，于偉民.痰熱清應用進況［J］.中華中西醫結合雜志，2004，4(7):77.

［9］梁韶春.癥狀治療學［M］.第二版.濟南:山東大學出版社，2012:37.

［10］王美紅，梁韶春.老年消化病治療體會［J］.新醫學，2007，47(12):18.