心房纖顫患者腦卒中的二級預防及治療進展

奚東珠（上海交通大學醫學院附屬蘇州九龍醫院，江蘇 蘇州 215000）

?專家筆談?

心房纖顫患者腦卒中的二級預防及治療進展

奚東珠
（上海交通大學醫學院附屬蘇州九龍醫院，江蘇 蘇州 215000）

心房纖顫；腦卒中；二級預防及治療

心房纖顫是腦卒中的獨立危險因素，而心房纖顫發生率在老年人群中位居首位，其致死、致殘率高，嚴重影響人們的健康和生活質量。2014年美國ACC/ AHA/HRS聯合發布了房顫患者管理指南，就心源性腦卒中的抗凝治療、風險評估及新型抗凝藥的應用進行了更新，本文做一簡要闡述。

1 房顫與腦卒中的流行病學

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的一種心律失常疾病，2004年的流行病學調查顯示一般人群心房顫動的總患病率約為0.77%，而＞80歲的人群患病率達30%以上。因此，心房纖顫患者表現出增齡性變化，即隨著年齡的增加，房顫的發生率也增加。缺血性腦卒中是房顫最嚴重的并發癥，非瓣膜性房顫患者腦卒中的發生率是無房顫患者的5倍，瓣膜病性房顫腦卒中發生率是無房顫患者的17倍。并且隨著年齡的增長，風險進一步增高。但發生腦卒中的風險在不同的房顫類型中（陣發性、持續性、永久性房顫）是類似的。房顫所致腦卒中占所有腦卒的20%。房顫相關的腦卒中與非房顫相關的腦卒中比較：癥狀更嚴重，常為致死性腦卒中，更容易復發，死亡率是非房顫相關腦卒中的2倍。

2 心房顫動抗凝治療的風險評估

2.1 CHADS2評分與CHA2DS2-VASc評分

CHAZDS2評分方法簡單易行、操作性強，曾被多個國家的指南用于腦卒中的風險評估。充血性心衰、高血壓、糖尿病、年齡＞75歲各計1分，既往有腦卒中或短暫性腦缺血發作病史計2分。CHADS2評分≥2分，為中-高度腦卒中風險患者，在無禁忌的情況下應進行長期口服抗凝藥治療。若房顫患者CHADS2評分為1分，可應用阿司匹林治療或抗凝治療，但優先考慮抗凝治療。CHADS2評分為0分時一般無需抗栓治療。見表1。

表1 CHADS2評分

CHADS2評分的缺點是沒有覆蓋低危人群，在部分低危房顫患者中，如果接受抗凝治療，仍能得到獲益，這部分患者約占非瓣膜病房顫的40%。前瞻性研究（AFNET）觀察非瓣膜心房纖顫患者，CHADS2評分為0～1分的患者，在平均5.1年的隨訪期內，超過1/3的患者發生了腦卒中或者其他血栓栓塞事件。相反，使用CHA2DS2-VASc評分重新分級后，超過一半的CHADS2評分為0～1分的患者，其CHA2DS2-VASc評分變為2分甚至更高，提示推薦給該類患者使用口服抗凝藥物。CHA2DS2-VASc評分比CHADS2評分涵蓋的腦卒中危險因素更為全面，增加了女性、年齡65～74歲的人群，還包括了血管性疾病人群。根據這一評分系統，如果評分＞2分，建議抗凝治療，評分為1分，根據獲益與風險衡量，可采用服抗凝藥、或阿司匹林、或不用抗栓藥物，優選抗凝治療。若評分為0分，不用抗栓藥物。年齡＜65歲的孤立性房顫者，女性不需抗凝治療。見表2。

表2 CHA2DS2-VASc評分

瓣膜心臟病性房顫定義為風濕性二尖瓣狹窄、機械瓣或生物瓣置換術后、或二尖瓣修復合并的房顫。瓣膜心臟病性房顫為栓塞的高危人群，無需再進行栓塞危險評分，均應接受口服華法林的抗凝治療。

研究證實，對于明確無需抗凝治療的低卒中風險的非瓣膜性房顫患者，CHA2DS2-VASc評分比CHADS2更具優勢。所有指南均推薦采用CHA2DS2-VASc評估腦卒中風險，認為它更優于目前廣泛使用的CHADS2評分。

2.2 心房纖顫患者給予抗凝治療的同時要密切關注出血風險

目前臨床上常用的是HA-BLED評分系統。2014年美國ACC/AHA/HRS心房纖顫患者管理指南推薦仍然沿用HA-BLED評分系統。評分0～2分為低出血風險患者，評分≥3分為高出血風險患者。房顫患者抗凝治療獲益的同時出血風險也隨之增高，當HABLED評分≥3分時，要充分評估抗凝治療的獲益與風險，積極控制INR的水平，仔細調整華法林劑量，控制其他出血危險因素，此時無論是口服抗凝藥物還是阿司匹林治療均須密切隨訪。HAS-BLED評分高的部分人群往往血栓栓塞事件風險也很高。不應將HASBLED評分增高視為抗凝治療的禁忌癥。指南強調，應積極糾正未被控制的危險因素，不需停用口服抗凝藥，謹慎地進行獲益風險的評估，制定相應的抗凝治療措施。房顫患者抗凝治療必須兼顧其有效性和安全性。見表3。

表3 HA-BLED評分系統

3 心房纖顫患者腦卒中的抗凝治療

3.1 指南中阿司匹林的地位下降

我國現階段房顫抗凝治療率很低，尤其是老年人還在使用阿司匹林。2014年AHA/ASA版腦卒中及短暫性腦缺血發作的二級預防指南指出，對于非瓣膜性房顫患者，華法林、阿哌沙班、達比加群均可用于腦卒中復發的預防，強調個體化抗栓藥物治療；在不能口服抗凝藥時，才推薦使用阿司匹林治療。此外，指南認為無癥狀性腦梗死（即血管病變引起的腦實質損傷，但未出現該血管支配區相應的急性神經功能損傷）是缺血性腦卒中的重要切入點，要加強抗凝治療。

3.2 華法林可使房顫患者發生腦卒中的危險性降低64%

該藥口服給藥，半衰期，36～42 h起效、失效時間長。華法林經肝臟細胞色素P450系統代謝，易受藥物、飲食等多種因素的影響導致患者依從性差，治療窗很窄，國際標準化比值（INR）波動大。應密切監測，同時強調INR達標情況下的治療范圍內時間（TTR）。ACTIVE-W研究提示華法林治療最低TTR閾值是≥58%，才能從治療中真正獲益。應用華法林要及時調整抗凝強度，預防及盡量減少大出血發生。對伴有心房顫動（包括陣發性）的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦使用華法林口服抗凝治療，預防再發的血栓栓塞事件的目標劑量是維持INR在2.0～3.0；而老年人合并癥多，肝腎功能下降，2014年美國心臟病學會的房顫治療指南建議年齡≥75歲的患者可以考慮將INR的靶目標定為1.6～2.5。

達比加群酯（Dabigatran etexilate）是新型合成的直接凝血酶抑制劑，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布的最后步驟，防治血栓形成。其半衰期為12～14 h，80%經腎臟排泄。RE-LY研究證明了此藥在非瓣膜性房顫患者中預防腦卒中和體循環栓塞的有效性。在房顫患者中，達比加群110 mg與華法林相比腦卒中和全身性栓塞發生率相似，但大出血發生率較低；達比加群150 mg與華法林相比，腦卒中和全身性栓塞發生率較低，但大出血發生率相似低劑量組（110 mg，2次/d），不劣于華法林。該研究表明，年齡≥75歲的房顫患者使用該藥均比使用華法林的顱內出血風險低。

利伐沙班（rivaroxaban）是因子Ⅹa直接抑制劑，半衰期5～13 h，75%經腸肝排泄。研究證實，預防房顫患者腦卒中或體循環栓塞方面，利伐沙班組（20 mg/d）和華法林組（INR2.0～3.0）相比，利伐沙班組主要有效性終點事件發生率降低21%。出血與不良事件的發生與華法林相似，顱內出血和致命性出血較華法林減少，胃腸道出血的發生明顯高于華法林。利伐沙班已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）及多個國家批準用于預防非瓣膜病房顫導致的腦卒中。

阿哌沙班也是一種Xa因子競爭性抑制劑，半衰期9～12 h，但此藥主要是80%經腸道排泄，ARISTOTLE試驗結果顯示：阿哌沙班可使腦卒中和體循環栓塞的風險降低21.6%，出血風險降低31.1%，全因死亡率降低10.6%，出血性腦卒中減少48.7%。阿哌沙班是至今唯一被研究證實不但預防卒中、降低大出血效果優于華法林，同時降低全因死亡率的新型口服抗凝血藥。

（1）目前新型口服抗凝藥均作用在凝血瀑布中的單靶點，主要是活化的因子X（Xa）和因子Ⅱ（凝血酶原），分別為Xa抑制劑和直接凝血酶抑制劑。（2）大規模臨床試驗證實，所有新型口服抗凝藥其療效不劣于華法林（達比加群酯110 mg，2次/d和利伐沙班），甚至優于華法林（達比加群酯150 mg，2次/d和阿派沙班），大出血不多于華法林（達比加群酯150 mg，2次/d和利伐沙班），或少于華法林（達比加群酯110 mg，2次/d和阿派沙班）。所有新型口服抗凝藥顱內出血均明顯減少。（3）所有新型抗凝藥的半衰期均較短，服用簡單，不需常規凝血化驗監測，不需常規調整劑量，較少食物或藥物相互作用，安全性較好。

3.3 重新定位左心耳封堵術的臨床地位

研究顯示90%的非瓣膜病性房顫患者心房血栓來源于左心耳。經皮左心耳封堵術治療是在左心耳的入口處植入封堵器，堵塞左心耳，防止血栓從左心耳處脫落進入顱內動脈系統，從而達到預防血栓栓塞的目的。經皮左心耳封堵術主要適用于卒中風險高、有抗凝治療禁忌、出血風險高或不愿意長期服用抗凝藥的房顫患者。其創傷小，操作簡單，耗時較少，且成功率高，是一種新的心房顫動抗凝治療策略。

綜上所述，新型口服抗凝藥應用于臨床為心房纖顫患者腦卒中的抗凝治療提供了安全有效的新選擇。除傳統的抗凝藥華法林外，所有新型抗凝藥指南給予了更高級別的推薦。當然，新型抗凝藥上市時間短，還缺少亞洲人群的大型循證醫學證據，缺乏對應的拮抗劑，在臨床應用中，指南強調了個體化的治療。并明確推薦使用CHA2DS2-VASc評分，這樣可以使一部分低危人群在抗凝治療中獲益。

R255.2

A

ISSN.2095-6681.2015.12.001.02