不同糖代謝狀態冠心病患者氧化應激的研究進展

姚志靈等

[摘要] 氧化應激水平可以通過抗氧化酶系水平、非酶系抗氧化水平及氧化產物水平檢測。在糖尿病前期患者體內存在高氧化應激狀態，隨著糖代謝紊亂加重，體內自由基生成增加，抗氧化能力下降，氧化應激水平升高，氧化與抗氧化失衡。在2型糖尿病患者中，隨著糖尿病的病程延長，氧化應激水平隨之升高，且胰島β細胞功能下降，胰島素抵抗增加。動脈粥樣硬化的發生發展與氧化應激有密切關系，冠心病患者體內已存在氧化應激，且機體抗氧化能力減弱。在冠心病合并糖尿病患者中，隨著病情進展，氧化損傷程度呈逐漸加重趨勢。本文就不同糖代謝狀態冠心病患者氧化應激的相關性研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 不同糖代謝狀態；冠心病；氧化應激

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）09（b）-0046-04

糖尿病與冠心病成為全球關注的焦點，隨著研究的深入，人們發現氧化應激可致細胞的直接損傷與凋亡，胰島素合成與分泌減少，最終促成糖尿病的發生發展。有研究表明，糖尿病前期患者體內已存在較高水平的氧化應激狀態[1]。冠心病的發病機制與氧化應激也有著密不可分的關系。本文就不同糖代謝狀態冠心病患者氧自由基代謝的相關性研究進展進行綜述。

1 氧化應激的病理機制

氧化應激[2]是指高活性分子（如活性氧簇，ROS）在體內累積過多，超出抗氧化系統的清除能力，導致細胞損傷。生理狀況下，體內的氧化與抗氧化系統維持在平衡狀態中，當這一平衡體系遭到破壞，氧自由基生成過多或/和清除減少，蓄積在體內，導致細胞脂質過氧化，損傷溶酶體、線粒體[3]。

氧化應激水平可以通過抗氧化酶系水平、非酶系抗氧化水平及氧化產物水平來檢測。抗氧化酶系包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等；非酶抗氧化系統包括多種維生素、輔酶Q等；氧化產物包括DNA、蛋白質及8-羥基脫氧鳥苷酸（8-OHdG）、8-異前列腺素F2a（8-iso-PGF2a）和丙二醛（MDA）等脂類的氧化產物[4]。SOD是生物體內重要的抗氧化酶，其水平的高低可以反映機體抗氧化能力的大小[5]。MDA是脂質過氧化代謝的毒性終產物，其含量直接反映體內脂質過氧化的速率和強度，并可間接反映機體清除自由基的能力[6]。8-iso-PGF2a是異前列腺素的主要成分，其含量穩定且特異性強，能反映體內氧化應激水平并與疾病嚴重程度相關，是目前國際上公認的一種新型評價DNA氧化損傷和氧化應激狀態的敏感指標[7]。因此，通過檢測ROS、8-iso-PGF2a、8-OHdG以及氧化產物MDA等標志物的水平，可以反映機體內氧化應激水平；檢測SOD、CAT和GSH等指標的水平，可以反映機體的抗氧化能力。

2 不同糖代謝狀態與氧化應激

在糖尿病前期，包括糖尿病高危人群、糖耐量受損（IGT）或空腹血糖調節受損（IFG）的患者中，隨著氧自由基及氧化應激產物的生成，機體也具備一定的抗氧化應激能力，發揮代償作用，使氧化和抗氧化系統維持在相對穩定的平衡狀態[8]。隨著病情進展，機體氧化應激水平升高，抗氧化能力下降，抗氧化失代償，氧化與抗氧化水平失衡。蔡偉等[9]的研究結果表明，經校正性別和年齡后，IGT患者血清SOD和GSH水平明顯低于NGT者，而血清ROS和MDA水平明顯高于NGT者，差異具有統計學意義（P < 0.05）。表明IGT患者體內存在高氧化應激狀態，而抗氧化能力下降。

許多學者通過動物實驗證實[10]，糖尿病的初期，在肺、前列腺、腎臟等臟器的組織細胞內均已存在氧化應激反應。研究表明，高血糖狀態可使ROS過度表達，并抑制胰島素轉錄激活因子的表達，使葡萄糖合成己糖胺的旁路增多，并且機體多種蛋白質形成的AGES與胰島β細胞上的AGES受體結合，發生氧化反應，使胰島β細胞產生過多的氧化應激產物[11]。而糖尿病患者抗氧化酶的活性下降，機體抗氧化能力失代償，過多的氧自由基及氧化應激產物在體內累積，使抗氧化水平更進一步下降，機體氧化和抗氧化系統失衡[12]。研究發現，糖尿病患者紅細胞內ATP含量下降與抗氧化酶SOD的活性下降密切相關[13]。隨著糖尿病的病程延長，脂質過氧化物MDA水平逐漸升高。表明2型糖尿病患者體內氧化與抗氧化水平失衡，氧化應激水平升高。

實驗證實[14]，反映機體脂質過氧化物程度的血清MDA水平在NGT、IFG、IGT、2型糖尿病（T2DM）組呈依次增高趨勢，IFG、IGT、T2DM組均高于NGT組，差異均有統計學意義；IGT及T2DM組高于IFG組，差異均有統計學意義；IGT組高于T2DM組，但差異無統計學意義。而反映機體抗氧化水平的血清SOD水平在NGT、IFG、IGT及T2DM組呈逐漸減低趨勢，T2DM組低于NGT組，差異有統計學意義；但IFG、IGT及T2DM組間差異均無統計學意義。這充分表明，隨著糖代謝紊亂加重，體內自由基生成增加，抗氧化能力下降，氧化應激水平升高，氧化與抗氧化失衡。經進一步研究發現[15]，血清MDA水平與胰島素抵抗指數（HOMA-IR）呈正相關，血清SOD水平與HOMA-IR呈負相關，這表明氧化應激可能導致胰島素抵抗（IR）及降低胰島β細胞功能。其機制可能是氧化應激產生了大量ROS，激活了多種氧化還原敏感信號途徑，阻礙了胰島素信號轉導通路，進而又加重了IR，導致T2DM進一步惡化。ROS能直接作用于胰島β細胞，使胰島β細胞膜脂質過氧化，細胞信號轉導異常，破壞DNA，影響蛋白的表達，細胞凋亡增加，細胞功能下降[16]。

3 不同糖代謝狀態及動脈粥樣硬化與氧化應激

戴青原等[17]發現，糖尿病前期未出現血管并發癥之前，就已經出現血管內皮功能紊亂，并且IFG和IGT的并存會加重內皮舒張功能受損及促進動脈粥樣斑塊的形成。葡萄糖負荷后血管內皮功能與高血糖的程度有關[18]，抗氧化劑可以改善高血糖引起的血管內皮功能損害，提示高血糖損傷血管內皮可能與氧化應激有關。IR本身可促進動脈粥樣硬化的形成，而且IR與冠脈嚴重程度和冠脈病變支數相關，胰島素敏感指數與冠狀動脈病變程度也呈獨立相關[19]。IR可能通過進一步加重氧化應激，促進動脈粥樣硬化形成。吳茂紅等[20]研究發現，IR可導致氧自由基的生成及活性增加，損傷內皮細胞，使單核細胞向平滑肌細胞浸潤并釋放炎癥因子，促進平滑肌細胞增殖、移行和發生炎性免疫反應，導致動脈粥樣硬化病變的發生、發展。而補充SOD仿制品，能夠迅速恢復IR個體受損的動脈血管舒張反應，證實氧化應激在IR致動脈粥樣硬化中的作用。

動脈粥樣硬化的發生發展與氧化應激有著密切關系，氧自由基在冠狀動脈粥樣硬化發病機制中的作用受到普遍關注，冠狀動脈粥樣硬化發生發展的某些病理過程和環節與氧自由基對動脈內膜的損傷有關[21]。駱瑩瑩等[22]發現，氧自由基參與了冠狀動脈微血管痙攣性心絞痛的發病，冠脈微血管功能障礙是氧自由基通過損傷血管內皮細胞而發揮作用的。研究表明，初發糖尿病患者體內已存在明顯的氧化應激，且氧化應激的程度越重，動脈粥樣硬化病變越嚴重[23]。黃宇理等[24]的研究表明，冠狀動脈單支、雙支、三支病變患者血漿8-iso-PGF2a水平及IR水平隨著冠狀動脈狹窄程度的加重的升高。Logistic回歸分析表明，血漿8-iso-PGF2a及IR均是冠心病的獨立危險因子[25]。研究表明，單純冠心病患者SOD明顯低于正常對照組，MDA明顯高于正常對照組，差異有顯著性[26]。提示單純冠心病患者體內已存在氧化應激，且機體抗氧化能力減弱。

4 不同糖代謝狀態合并冠心病與氧化應激

8-OHdG是DNA氧化損傷產物，是評價氧化應激狀態的敏感指標，也可早期評價IR及胰島β細胞的損傷[27]。經多元回歸分析，冠心病合并T2DM組血8-OHdG與HOMA-IR和HbA1c分別呈獨立正相關，表明氧化應激是冠心病和糖尿病共同的病理機制[28]。而糖尿病又是冠心病的獨立危險因素，那么糖尿病合并冠心病的發生發展與氧化應激的關系是怎樣的呢？通過測定血/尿8-OHdG可反映不同糖代謝狀態合并穩定性冠心病患者氧化應激狀態[29]，血8-OHdG在糖尿病前期及初診糖尿病患者中水平依次增高，且糖尿病患者尿8-OHdG含量顯著高于正常對照組，表明在糖尿病前期及初期已存在DNA氧化損傷，且隨著病情進展，損傷程度逐漸加重。

5 小結

冠心病是威脅人類健康的首要疾病之一，隨著生活水平的提高和人口老齡化日益加重，冠心病的發病率呈逐年上升趨勢。糖尿病是冠心病的獨立危險因素，糖尿病的前期如糖耐量異常亦會使心血管疾病的危險性顯著上升，糖尿病早期不僅會增加心血管疾病的發病率和死亡率，也同時增加總死亡率[30]。非糖尿病的血糖代謝異常及糖尿病均可加重老年冠心病患者冠狀動脈病變的范圍和嚴重程度[31]。因此，血糖水平與心血管風險之間的相關性已經延伸到遠低于糖尿病的血糖界值[32]。

近年來，國內外不少學者就氧自由基與冠心病、糖尿病的關系進行了大量研究，但對于老年冠心病患者不同糖代謝狀態下氧自由基代謝情況的研究甚少。本文對氧化應激與不同糖代謝狀態冠心病相關關系的主要研究進展進行了綜述，參閱相關文獻時發現，在研究冠心病合并不同糖代謝階段與氧化應激的關系時，多以正常組為對照，或是不同糖代謝狀態之間相互比較。已知氧化應激是糖尿病和冠心病共同的病理機制，而糖尿病又是冠心病的獨立危險因素，糖尿病前期亦可加重冠心病病變程度[33]。臨床治療中往往在糖代謝異常冠心病患者出現糖尿病癥狀或達到糖尿病診斷標準后才采取控制血糖等相關治療措施，此時高水平的氧化應激已經對機體造成損傷，使病情進展。但關于冠心病合并不同糖代謝階段較單純冠心病患者或單純糖代謝異常患者氧化應激變異程度的研究仍相對較少，應擴大對反映冠心病合并不同糖代謝階段與氧化應激關系相關指標的檢測，以便為早期預防心血管事件及糖尿病并發癥提供更多的理論依據和數據支持，將臨床中對糖尿病合并冠心病的診療由對癥治療轉向預防為主，改善預后，提高患者生活質量。

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（收稿日期：2015-06-01 本文編輯：程 銘）