中藥片劑中氧化鐵類包衣材料的使用現(xiàn)狀及風(fēng)險評估

夏 晶，　李麗敏，　曹 帥，　陳 虹，　仇佳思，　毛秀紅，　季 申

（上海市食品藥品檢驗所，上?！?01203）

中藥片劑中氧化鐵類包衣材料的使用現(xiàn)狀及風(fēng)險評估

夏 晶，李麗敏，曹 帥，陳 虹，仇佳思，毛秀紅，季 申*

（上海市食品藥品檢驗所，上海201203）

目的 測定中藥片劑氧化鐵類包衣材料中9種元素（鋁、鉻、鐵、銅、砷、鎘、鋇、汞、鉛）含有量來評估使用現(xiàn)狀和風(fēng)險。方法 硝酸-鹽酸（4∶1）作為消解試劑，使用微波消解儀對片劑進行前處理，ICP-MS法測定時采用在線加入內(nèi)標法并開啟碰撞反應(yīng)池。結(jié)果 在樣品取樣量為0.2～0.5 g時，9種元素的回收率均符合元素分析的要求，方法檢測限為0.002～0.609 mg/kg。29種片劑443批中有192批含鐵量超過了10 mg/d，其中90%以上鐵由包衣材料產(chǎn)生，其他8種元素含有量無明顯異常。結(jié)論 從鐵的健康風(fēng)險指數(shù)評估中藥片劑中包衣材料應(yīng)考慮用其他更為安全的色素代替氧化鐵類物質(zhì)。

中藥片劑；氧化鐵；包衣；ICP-MS；使用現(xiàn)狀；使用范圍

隨著中藥現(xiàn)代化的發(fā)展，薄膜衣片、糖衣片逐步取代了傳統(tǒng)的劑型，氧化鐵類物質(zhì)具顏色鮮艷，色彩穩(wěn)定等特點，在中藥片劑中被越來越廣泛的使用［1-2］，以遮蓋中藥本身的顏色。但由于我國對該類物質(zhì)在藥品中的使用未明確規(guī)定限量，各企業(yè)在生產(chǎn)中藥片劑時往往根據(jù)經(jīng)驗生產(chǎn)［3］，可能帶來一定的安全隱患，需要對其風(fēng)險進行評估。

現(xiàn)有資料表明，鐵過量攝入與某些疾病密切相關(guān)，如老年癡呆癥、心血管疾病、糖尿病、貧血、骨質(zhì)疏松、某些腫瘤等［4-6］。我國食品中已對該類物質(zhì)規(guī)定了使用范圍及限量［7］，《中國藥典》2010年版中收載了紅氧化鐵［8］1196、黃氧化鐵［8］1220、棕氧化鐵［8］1231、紫氧化鐵［8］1237和黑氧化鐵［8］1237等5種氧化鐵類輔料，但對其使用范圍、使用量等均未作明確要求，使得企業(yè)在使用該類物質(zhì)時無法可依，因此存在過量使用的可能，因此需要對該類物質(zhì)進行摸底研究，以便于完善我國的輔料管理體系。目前文獻報道的含鐵量測定方法有原子吸收、紫外分光光度法等［9-11］，本實驗采用ICP-MS法對片劑中9種元素進行研究，在考察氧化鐵類包衣材料所占比例的同時，監(jiān)測多種重金屬及有害元素，評估此類物質(zhì)的風(fēng)險，為今后的限量制訂提供依據(jù)。

1　儀器與試藥

Agi1ent7500ce電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（美國安捷倫科技有限公司）；MARS Xpress型微波消解儀（美國CEM公司）；Eppendorf 5810（R）高速離心機（德國艾本德股份公司）；BP211D Sartorius電子天平和CP224S Sartorius電子天平（德國賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）；Mi11i-Q Gradient A10型超純水處理系統(tǒng)（密理博中國有限公司）。

鋁、鉻、鐵、銅、砷、鎘、鋇、汞、鉛標準溶液均購于上海市計量測試技術(shù)研究院。內(nèi)標溶液（含鋰、鈧、鍺、銦、鉍）購于安捷倫公司。實驗用水均為去離子水（電阻率18.2 MΩ·cm），其余試劑均為優(yōu)級純。實驗用樣品均從正規(guī)藥品經(jīng)銷商或制藥企業(yè)獲得。具體總結(jié)如表3。共計29種中藥片劑443批樣品，涉及124家企業(yè)。

2　方法與結(jié)果

2.1ICP-MS儀器參數(shù) 射頻功率為1 250～1 550 W；采樣深度為6.0～10.0 mm；載氣體積流量為0.65～1.20 L/min，載氣補償氣體積流量為0～0.55 L/min；樣品提升速率為0.1mL/min；積分時間為0.3～3.0 s；重復(fù)測定3次。

2.2供試品溶液的制備 取樣品1～4片或適量（去除包衣），精密稱定，置微波消解罐中，加入硝酸4 mL和鹽酸1 mL，放入微波消解儀中按選定消解程序進行消解，取出，放冷，轉(zhuǎn)移至50mL聚四氟乙烯材料的量瓶中，用去離子水洗滌罐蓋及罐壁數(shù)次，并將洗液合并入量瓶中，用去離子水稀釋至刻度，混勻，待用。

2.3標準曲線的制備 精密吸取單元素標準溶液適量，用5%混合酸溶液（V硝酸∶V鹽酸=4∶1）制成每1 L含鋁、鉻、銅、砷、鎘、鋇、鉛各0、1、5、10、20、50、100、200μg的混合標準工作系列溶液；精密吸取汞標準溶液適量，用5%混合酸溶液（V硝酸-V鹽酸=4∶1）制成每1 L含汞0、0.1、0.2、0.5、1、2、5μg的汞標準工作系列溶液（臨用新配，且每份溶液中加入1 mg/L金元素標準溶液50μL）；精密吸取鐵標準溶液適量，用5%混合酸溶液（V硝酸-V鹽酸=4∶1）制成每1 L含鐵0、0.1、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、20 mg的鐵標準工作系列溶液。各標準工作系列溶液均于4℃保存，臨用前放至室溫，備用。

2.4內(nèi)標工作溶液 精密量取內(nèi)標溶液適量，用稀釋溶液制成每1 L含鋰、鈧、鍺、銦、鉍各1 mg的混合溶液，即得。

2.5方法學(xué)考察

2.5.1線性關(guān)系考察 取“2.3”項下各標準工作系列溶液，采用在線加入內(nèi)標溶液，并開啟碰撞反應(yīng)池的模式，選取適宜的同位素及內(nèi)標，以各元素分析峰響應(yīng)值與內(nèi)標元素參比峰響應(yīng)值的比值為縱坐標，質(zhì)量濃度為橫坐標，繪制標準曲線，計算回歸方程，結(jié)果見表1。

表1　同位數(shù)、內(nèi)標的選擇及線性回歸方程Tab.1 SeIection of isotope and internaIstandard and Iinear equations

2.5.2 重復(fù)性試驗 取復(fù)方丹參片、腎炎康復(fù)片、金芪降糖片、銀杏葉片各1批，按照“2.2”項下方法平行制備6份供試品溶液，分別進行測定，結(jié)果各品種中9種元素的RSD均小于15%，表明方法重復(fù)性良好，具體見表2。

2.5.3穩(wěn)定性試驗 取重復(fù)性項下供試品溶液，分別于12、24、36、48 h進行測定，結(jié)果各品種中9種元素的RSD均小于15%，表明溶液穩(wěn)定性良好，在48 h內(nèi)均穩(wěn)定，具體見表2。

2.5.4準確度試驗 取復(fù)方丹參片、腎炎康復(fù)片、金芪降糖片、銀杏葉片各1批，一式9份，分別按高、中、低3個質(zhì)量濃度，每3份加入9種元素標準品溶液，按照“2.2”項下方法制備供試品溶液，分別進行測定，結(jié)果各品種中9種元素的回收率均在80%～120%，RSD均小于15%，表明該方法能完全提取出9種元素，準確度較好。具體見表2。

2.5.5方法檢測限 取準確度項下供試品溶液，以3倍信噪比確定檢出限，結(jié)果9種元素的方法檢測限范圍為0.002～0.609 mg/kg。具體見表2。

表2　方法學(xué)考察結(jié)果Tab.2 Resu Its ofmethod vaIidation test

2.6樣品測定 按照“2.2”項下方法制備供試品溶液，根據(jù)“2.3”項下制備的各標準工作系列溶液所得標準曲線，得到443批樣品中9種元素的含有量。其中鋁、鐵、鋇元素差異較大，其他元素差異較小，經(jīng)過驗證，鋁、鋇的含有量差異并非包衣材料所引起，因此僅在表3中列出鐵的含有量范圍。

表3　中藥片劑中鐵元素的測定結(jié)果Tab.3 ResuIt of iron in traditionaIChinesemedicine tabIets

3　討論

3.1現(xiàn)有與氧化鐵類輔料相關(guān)的國內(nèi)外標準情況

氧化鐵類物質(zhì)主要作為顏料來使用，作為藥用輔料，其主要用作各類藥片、藥丸的外衣著色劑。國際上對該類物質(zhì)在藥品中的使用有著嚴格規(guī)定，如美國聯(lián)邦法律規(guī)定氧化鐵每天的攝入量不得超過5毫克（以鐵元素計），僅氧化鐵黑、氧化鐵紅和氧化鐵黃可使用［12］；歐盟未見可在藥品中使用氧化鐵類物質(zhì)的規(guī)定。日本藥局方中未見允許在藥品中使用氧化鐵類物質(zhì)的規(guī)定，僅在日本制藥協(xié)會規(guī)定了氧化鐵黑、氧化鐵紅和氧化鐵黃的使用限量［13］，而在日本的食品添加劑標準（2007）中僅規(guī)定香蕉莖和魔芋中可使用三氧化二鐵［14］，說明日本在氧化鐵類物質(zhì)的使用上較為慎重。相比之下，我國在氧化鐵類物質(zhì)在藥品中的使用上規(guī)定較為寬泛，氧化鐵類藥用輔料有棕氧化鐵、黑氧化鐵、紫氧化鐵、紅氧化鐵和黃氧化鐵等5種，其中棕氧化鐵與紫氧化鐵未見其他國際或地區(qū)使用，且均無具體限量規(guī)定。為加強這類物質(zhì)的監(jiān)管，降低潛在的風(fēng)險，建議我國增加該類物質(zhì)的使用限量與范圍，尤其應(yīng)對其在包衣材料中的使用嚴加規(guī)定。

3.2中藥片劑包衣材料中使用氧化鐵類物質(zhì)情況的初步調(diào)研 研究結(jié)果顯示，443批樣品中近半數(shù)樣品的包衣材料中使用了氧化鐵類物質(zhì)。中藥經(jīng)提取后制成片劑，往往存在易吸潮霉變、氣味大的缺點，需通過包薄膜衣或糖衣來掩蓋不適氣味、防止藥片潮解，達到美觀的目的，其中著色劑的應(yīng)用必不可少，主要是中藥片劑本身顏色往往較深，必須采用色彩鮮艷的著色劑，來掩蓋本身的顏色，防止片劑產(chǎn)生花斑等現(xiàn)象［15-18］。雖然常用的包衣著色劑有很多品種，但氧化鐵類物質(zhì)由于著色能力強、性質(zhì)穩(wěn)定，色彩豐富等原因，在中藥片劑中被普遍使用。

3.3氧化鐵類物質(zhì)在包衣材料中存在不規(guī)范使用的情況 根據(jù)每個品種的日服用量及443批樣品中含鐵量的檢測結(jié)果，折算到每日服用的鐵量，現(xiàn)有192批樣品每日帶入的鐵量超過了10 mg/日（礦物類補充劑一般補鐵量在10 mg/日左右），涉及44家企業(yè)9個品種，均證實其中90%以上鐵由包衣材料產(chǎn)生。另外同一企業(yè)同一品種中含鐵量差異較大，如某家企業(yè)生產(chǎn)的復(fù)方丹參片中含鐵量范圍為5.79～17.4 mg/g，高低相差3倍；說明氧化鐵類包衣材料在中藥存在不規(guī)范使用的情況，這種情況的產(chǎn)生與我國未規(guī)定該類物質(zhì)在藥品中使用范圍及限量有密切關(guān)系。

3.4氧化鐵類物質(zhì)不規(guī)范使用可能帶來的風(fēng)險正常情況下，氧化鐵物質(zhì)的使用只要不超出人體最高耐受量，風(fēng)險性很小。但是在不規(guī)范使用的情況下，可能會帶來鐵過量的風(fēng)險。鐵過量可能造成肝、脾有大量鐵沉著，引起肝硬化、骨質(zhì)疏松、軟骨鈣化、導(dǎo)致皮膚呈棕黑色或灰暗、使胰島素分泌減少而導(dǎo)致糖尿病。還可誘發(fā)癲癇病（羊癇瘋）。國外有關(guān)報道證實，人體攝入鐵過多，可能導(dǎo)致腦內(nèi)鐵元素的異常蓄積，引起阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。原因是鐵離子在人體內(nèi)有氧化作用，會破壞蛋白質(zhì)、DNA等細胞內(nèi)物質(zhì)的穩(wěn)定性，從而損傷甚至殺死神經(jīng)元細胞［19］。因此亟需對氧化鐵類物質(zhì)在包衣材料中的使用加以規(guī)范。以346批復(fù)方丹參片為例，計算每日服用后帶入的鐵量，再根據(jù)不同組織和國家的鐵每日允許或建議的最大攝入量（ADI），計算人體服用復(fù)方丹參片存在健康風(fēng)險。具體采用健康風(fēng)險指數(shù)（RI）來表示，其值為每日服用復(fù)方丹參片帶入的鐵量除以ADI。若RI＜1，則處于安全水平，RI＞1則存在健康風(fēng)險，且數(shù)值越大，健康風(fēng)險也越大。世界衛(wèi)生組織建議成年男子和成年女子的ADI分別為9 mg和28 mg［20］；中國營養(yǎng)學(xué)會建議成年男子和成年女子ADI的分別為15 mg和20 mg［21］；聯(lián)合國FAO/WHO食品添加劑專家委員會（JECFA）規(guī)定氧化鐵紅、氧化鐵黑、氧化鐵黃的一日攝取容許量最大值為0.5 mg/kg，成年人按60 kg來計，折算成鐵的ADI約為22 mg［22］；美國聯(lián)邦法律規(guī)定ADI為5 mg［12］。具體的RI值見圖1。發(fā)現(xiàn)無論哪種限量規(guī)定，復(fù)方丹參片中鐵均存在產(chǎn)生健康風(fēng)險的可能性，其中男性的健康風(fēng)險性較女子要高。

圖1 復(fù)方丹參片中鐵的健康風(fēng)險指數(shù)研究Fig.1　HeaIth risk index for iron in Fufang Danshen Tab Iets

3.5氧化鐵類物質(zhì)應(yīng)規(guī)范使用范圍和制訂合理限量 氧化鐵類物質(zhì)不規(guī)范使用存在一定的健康風(fēng)險，故一方面應(yīng)規(guī)范其使用的范圍與限量，尤其是我國獨有的棕氧化鐵與紫氧化鐵；另一方面應(yīng)提倡在可能條件下，考慮用其他更為安全的色素代替氧化鐵類物質(zhì)。尤其在高危人群所用的藥物上，如兒童用藥品，主要是兒童對鐵及鐵制劑的耐受較小，危害性較大，應(yīng)首先禁止使用氧化鐵類物質(zhì)做包衣。另外對于中老年患者，由于機體自然的衰老，這部分人群可能同時患有多種疾病，存在長期同時使用多種藥物的可能，為避免多種藥物帶來的鐵疊加問題，應(yīng)盡量避免使用氧化鐵類物質(zhì)。

此外，氧化鐵類物質(zhì)在具還原性物質(zhì)存在的時候，會提高在體內(nèi)的利用率，因此在該類藥品（含維生素C類的物質(zhì)）的使用上應(yīng)慎重。中藥制劑由于成分復(fù)雜，大量鐵可能會引起成分和藥效上的改變，在使用量上應(yīng)該嚴格進行掌控。

3.6其他 本研究同時監(jiān)測了其他8種元素，發(fā)現(xiàn)氧化鐵類物質(zhì)對鉛、砷、汞、鎘、銅、鉻未存在明顯影響，說明在包衣材料中使用的氧化鐵類物質(zhì)純度較高；部分樣品中鋁、鋇含有量異常偏高，經(jīng)證實，為中藥材帶入，提示該類藥品所用中藥材中可能存在人為摻加明礬、重晶石粉增重的可能，尚需進一步證實。

本實驗通過對部分中藥進行研究，了解了氧化鐵類物質(zhì)在中藥中使用的情況，對因藥品包衣攝入的鐵量做大致的摸底，期望從中找到解決的方案并為限度的制訂提供一定的依據(jù)。后續(xù)將根據(jù)研究結(jié)果，對長期服用高鐵藥品的患者進行調(diào)研，評價其風(fēng)險，為氧化鐵的使用與否及限量大小提供科學(xué)的依據(jù)。

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App Iication situation and risk evaIuation of iron oxide used as coatingmateriaIin herb tab Iets

XIA Jing， LILi-min， CAO Shuai， CHEN Hong， QIU Jia-si， MAO Xiu-hong， JIShen*
（Shanghai Institute for Food and Drug Control，Shanghai201203，China）

AIM To determine the contents of nine e1ements（A1，Cr，F(xiàn)e，Cu，As，Cd，Ba，Hg，and Pb）in coatingmateria1of herb tab1ets to eva1uate the app1ication and risk of iron oxide.METHODS With nitric acid/hydroch1oric acid（4∶1，V/V）as counteracting agent，tab1ets were digested by HNO3-microwave as pretreatment.ICP-MSwas used with co11ision ce11techno1ogy in combination with in 1ine interna1standard.RESULTS

herb tab1ets；iron oxide；coatingmateria1；ICP-MS；app1ication situation；app1ication scope

R944

A

1001-1528（2015）01-0084-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.017

2014-01-25

夏 晶（1972—），女，主任藥師，研究方向：天然藥物質(zhì)量控制。Te1：（021）38839900-26107，E-mai1：xiajing72@sina.com

季 申（1963—），女，主任藥師，研究方向：天然藥物質(zhì)量控制。Te1：（021）50798195，E-mai1：jishen2013@163.com

When a samp1e weighed 0.2-0.5 g，detection 1imitswere in the range of0.002-0.609 mg/kg，and their recoveries fitted with the standard of e1ement ana1ysis.Each iron oxide content in 192 out of 443 batches of tab1ets was over 10 mg/d，which main1y stemmed from coatingmateria1，and no abnorma1 findingswere e1icited on other eight e1ements.CONCLUSION The resu1t indicates that it is neccesary to substitute the safer pigments for coatingmateria1containing iron oxide for the sake of administrors'hea1th.