正交實驗法優選注射用丹參多酚酸鹽調配技術

耿魁魁，　劉 圣，　吳 妍

（安徽省立醫院藥劑科，安徽　合肥　230001）

正交實驗法優選注射用丹參多酚酸鹽調配技術

耿魁魁，劉 圣，吳 妍

（安徽省立醫院藥劑科，安徽合肥230001）

目的 優選注射用丹參多酚酸鹽調配工藝。方法 采用正交實驗法考察調配過程中溶媒體積、震蕩時間、震蕩強度、溶媒類型對成品輸液不同粒徑微粒數目的影響。結果 影響成品輸液微粒數主次因素為溶媒類型＞震蕩強度＞震蕩時間＞溶媒體積。注射用丹參多酚酸鹽最佳調配工藝為使用3 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶解溶媒注入藥品西林瓶中，震蕩4min，震蕩強度1 000 r/min，溶解液再稀釋于0.9%氯化鈉注射液溶媒中，溶解效果最好。結論 在最佳調配工藝下配制的成品輸液微粒數符合臨床使用要求。

注射用丹參多酚酸鹽；正交實驗；調配；成品輸液微粒

1　儀器與試藥

1.1儀器 GWF-5JS微粒分析儀（天河醫療儀器有限公司）；KQ2200E型數據超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；KJ-202型振蕩器（江蘇康健醫療用品有限公司）；5/10 mL滅菌注射器（河南蓮花醫療用品有限公司）。

1.2試藥 注射用丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥有限公司，規格50 mg/袋，批號13020828）；5%葡萄糖注射液（豐原藥業，規格100mL/袋，批號13052192）；0.9%氯化鈉注射液（豐原藥業，規格100 mL/袋，批號13082492）。

2　正交實驗設計與結果

2.1正交實驗設計［13］根據靜脈用粉針調配流程，把溶媒體積、震蕩時間、震蕩強度、溶媒類型作為考察因素，每個因素設計2個水平，以調配后成品輸液不同粒徑微粒數作為考察指標。見表1。

2.2成品輸液調配流程 按照臨床使用最高質量濃度（0.8 mg/mL）進行成品輸液調配。取適量溶媒注入注射用丹參多酚酸鹽藥品西林瓶中，震蕩一段時間后，靜置2 min，再把溶解液稀釋到相對應溶媒中靜置5 min，依據藥典方法［2］，用微粒分析儀檢測成品輸液微粒數。

表1　正交實驗因素水平

2.3正交實驗結果 依據正交實驗方案進行8組實驗，分別用極差和方差對結果進行分析［13］，數據顯示（表2），兩種粒徑的微粒數其結果具有正相關性。通過極差R值的比較，最佳調配方案是A1B2C2D1，即用3 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶解溶媒注入藥品西林瓶中，震蕩4 min，震蕩強度1 000 r/min，溶解液再稀釋于NS中，得到的成品輸液微粒數最小。由方差分析得出（表3、表4），影響成品輸液微粒數的主要因素為溶媒類型，即95%的把握斷定溶媒類型的水平改變對實驗結果有顯著影響。而溶媒體積、震蕩時間、震蕩強度三因素對實驗結果有一定的影響。

2.4驗證試驗 根據正交實驗結果，對主要影響因素溶媒類型進行驗證，其他因素、水平相同（A1B2C2）的情況下，按照“2.2”項步驟進行調配，對比兩種溶媒調配后成品輸液微粒數（見表5），結果顯示，0.9%氯化鈉注射液對注射用丹參多酚酸鹽溶解效果遠遠好于5%葡萄糖注射液。建議臨床使用中，在考慮患者病情的基礎上，優先按照正交實驗優化流程進行調配。

3　討論

3.1注射用丹參多酚酸鹽主要成分為丹參乙酸鎂及其同系物，結構中含有較多的酚基（見圖1），酚在堿性溶液中溶解度更高［14］，而氯化鈉注射液的pH高于5%葡萄糖注射液［15］，由此可解釋丹參多酚酸鹽在偏堿性的NS溶液中溶解效果更好，與正交實驗結果相符。

表2　L8（27）正交實驗結果

表3　方差分析（粒徑≥10μm）

表4　方差分析（粒徑≥25μm）

表5　驗證試驗結果

3.2筆者查閱大量說明書，除腫瘤化療藥物部分規定了粉針的溶解調配過程，其余大部分注射用藥物都沒有注明粉針的溶解方法，特別是中藥粉針注射劑因含有大量物質，會導致溶解不完全情況，同時，不同的藥物其溶解性能不一樣，調配方法也就不盡相同。而臨床調配過程中，如果沒有特殊說明，則調配步驟大致相同，即抽取適量溶媒注入西林瓶中，手動或振蕩器震蕩幾分鐘，抽取溶解液再注入稀釋溶媒中，這些步驟中，溶解溶媒的量、震蕩時間、震蕩強度等都沒有限度，具體到每個人操作起來也不同，即使同一藥品，不同人員調配出來的成品輸液在微粒數方面有可能差距很大。因此，在粉針藥物出廠之前，考察不同因素對成品輸液微粒數的影響，在說明書中明確最佳調配工藝，對患者的安全用藥有必要的現實意義。

3.3本實驗以成品輸液的微粒數為標準考察調配工藝，如果要全面反映溶媒對該藥的影響，還應考察該藥在不同溶媒中的化學穩定性和不同時間的溶解穩定性，這將在后續的實驗中繼續探索。

3.4本實驗考察的是注射用丹參多酚酸鹽稀釋成最高質量濃度的成品輸液，同時，也是臨床經常使用的質量濃度，具有廣泛代表性。

圖1　丹參乙酸鎂化學結構式

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R927.11

B

1001-1528（2015）01-0220-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.050注射用丹參多酚酸鹽是以丹參乙酸鎂為主要成分的凍干制劑，具有活血、化瘀、通脈的藥理作用，主要用于冠心病穩定型心絞痛［1-4］。我院臨床主要以心血管內科使用，由于大量輸液會增加患者心臟負擔［5-8］，臨床一般使用250 mL的輸液做該藥溶媒。靜配中心調配時則按照醫囑每次200 mg藥品，用5%葡萄糖注射液（5%GS）或0.9%氯化鈉注射液（NS）250 mL稀釋后（說明書規定溶媒用量250～500 mL）使用。但是在成品輸液質量抽檢中發現，注射用丹參多酚酸鹽調配后的成品輸液微粒數目超出《中國藥典》規定［9］（≥10μm微粒小于25粒，≥25μm微粒小于3粒），給患者臨床使用造成安全隱患［10-12］。為提高該藥成品輸液質量，設計四因素二水平正交實驗，優化調配工藝，得到最佳調配流程，為患者提供安全的成品輸液。

2014-01-29

安徽省衛生計生委中醫藥科研課題（2014zy20）

耿魁魁（1983—），男，碩士，主管藥師，研究方向：醫院藥學。Te1：（0551）62284303，E-mai1：gengkuikui@163.com