Graves病診治中TRAb與血清FT3、FT4及TSH的相關(guān)性分析

劉汶青王宏宇徐 春*

（1 徐州醫(yī)學(xué)院，江蘇 徐州 221004；2 武警總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100039）

Graves病診治中TRAb與血清FT3、FT4及TSH的相關(guān)性分析

劉汶青1王宏宇2徐 春2*

（1 徐州醫(yī)學(xué)院，江蘇 徐州 221004；2 武警總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100039）

目的 通過觀察TRAb在GD治療前后的變化趨勢(shì)以及TRAb與血清FT3、FT4、TSH的相關(guān)性，探討TRAb初診水平與TSH恢復(fù)時(shí)間的關(guān)系。方法 2012年8月至2013年12月期間，收集90例在武警總醫(yī)院內(nèi)分泌科門診初次確診的GD患者為研究對(duì)象。所有研究對(duì)象均給予甲巰咪唑片治療，并在治療前及治療后每月測(cè)定血清FT3、FT4、TSH和TRAb水平。結(jié)果 90例患者在治療前及治療后第6、12個(gè)月時(shí)TRAb陽性率分別為97%、80%、50%，TRAb平均水平分別為（12.7±3.5）IU/L、（8.2±1.7）IU/L和（3.3±1.5）IU/L。治療前與治療后第6、12個(gè)月血清TRAb陽性率和平均值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。扣除了變量FT3和FT4的影響后，TRAb與TSH的r值-0.22～-0.43，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。初診時(shí)血清TRAb的水平與TSH首次恢復(fù)正常的時(shí)間存在正相關(guān)性（r=0.73，P＜0.001）。結(jié)論 TRAb對(duì)血清TSH存在抑制作用，初診時(shí)TRAb的值越高，則TSH首次恢復(fù)正常的時(shí)間也越長(zhǎng)。

Graves病；人促甲狀腺激素受體抗體；促甲狀腺激素

Graves病（GD）與自身免疫性甲狀腺炎同屬自身免疫性甲狀腺疾病，是一組器官特異性的自身免疫性疾病，其中Graves病是導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)的最主要病因，占甲亢80%左右［1］。近年來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，有文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外患病率為1.2‰～1.7‰［2］，我國(guó)患病率為3.4‰［3］。Graves病患者由于甲狀腺激素分泌過多，可以導(dǎo)致以全身各系統(tǒng)亢奮為表現(xiàn)的代謝癥狀，還可引起彌漫性甲狀腺腫大以及一些甲狀腺外的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病及甲狀腺危象，對(duì)患者的身體、精神均造成嚴(yán)重影響。

目前GD發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。多項(xiàng)研究證明，血清人促甲狀腺激素受體抗體（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）是GD起病、發(fā)展的主要免疫標(biāo)志，在GD病中起重要作用。TRAb能與促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合促甲狀腺激素受（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR），發(fā)揮與TSH相似的生物學(xué)效應(yīng)，同時(shí)其不受垂體TSH控制，可不斷刺激甲狀腺細(xì)胞，生成甲狀腺激素。盡管TRAb能產(chǎn)生與TSH相似的作用，但在此過程中TRAb激活TSHR的方式與TSH有所不同。

因此，基于TRAb在GD病發(fā)生和發(fā)展中的作用，本文就Graves病患者在治療過程中血清TRAb水平與甲狀腺大小、血清TSH、血清FT3、血清FT4的相關(guān)性進(jìn)行分析，探討TRAb對(duì)Graves病患者的治療及預(yù)后的意義。

1　資料與方法

1.1一般資料：根據(jù)2008年中國(guó)甲狀腺疾病診治指南，選擇在2012年8月至2013年12月就診于武警總醫(yī)院內(nèi)分泌門診，初診并且未經(jīng)治療的GD患者90例。其中女性69例，男性21例（女∶男=3.3∶1）；最小年齡21歲，最大年齡74歲，平均年齡（50.3±10.4）歲。檢測(cè)患者FT3、FT4、TSH、TRAb，分析初診時(shí)TRAb、TSH、FT3、FT4的相關(guān)性；經(jīng)甲巰咪唑片治療后每個(gè)月檢測(cè)FT3、FT4、TSH、TRAb。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：GD的診斷符合美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)和臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)2011年《甲亢診治指南》［4］：①臨床甲亢癥狀和體征；②甲狀腺彌漫性腫大；③血清TSH濃度降低，甲狀腺激素濃度升高；④眼球突出和其他浸潤(rùn)性眼征；⑤脛前黏液性水腫；⑥TRAb陽性。其中，第①②③項(xiàng)為診斷必備條件，第④⑤⑥項(xiàng)為診斷輔助條件。年齡18～75歲，性別不限。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①合并心腦血管嚴(yán)重病變的患者；②肝腎功能異常，白細(xì)胞偏低，不能服用甲巰咪唑的患者；③半年內(nèi)使用過影響TSH濃度的藥物的患者；④既往有甲狀腺相關(guān)病史或其他自身免疫性疾病病史的患者；⑤不能堅(jiān)持每月到院檢查指標(biāo)的患者。

1.3儀器與方法

1.3.1檢測(cè)方法：在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取90例研究象靜脈血5 mL，并靜置于冰盒約30 min后5000 r/min條件下離心，而后將上清液置于EP管內(nèi)并在-70 ℃條件下保存；當(dāng)收集完所有的標(biāo)本后，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）測(cè)量TRAb水平，TRAb正常值為0～1.75 IU/L。應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清TSH、FT3和FT4水平。

1.3.2檢測(cè)試劑：FT3和FT4放射免疫分析盒由貝克曼公司提供，TSH試劑盒由北京中山生物技術(shù)有限公司提供，TRAb試劑盒由華美生物工程公司提供。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；正態(tài)性資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；配對(duì)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)性資料采用中位數(shù)和四分位間距M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。變量間相關(guān)性研究采用Spearson直線相關(guān)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1TRAb的變化趨勢(shì)：90例GD患者診治過程中在初診時(shí)初診、治療后6個(gè)月和12個(gè)月TRAb陽性率分別為97%、80%和50%，TRAb平均值分別為（12.7±3.5）IU/L、（8.2±1.7）IU/L、（3.3±1.5）IU/L。Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分別將初診時(shí)與治療第6個(gè)月和第12個(gè)月血清TRAb值進(jìn)行配對(duì)比較，提示治療第第6個(gè)月和第12個(gè)月的TRAb值及陽性率均低于初診時(shí)的值，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1　TRAb變化趨勢(shì)

2.2TRAb與TSH、FT3、FT4的相關(guān)性分析

2.2.1初診時(shí)TRAb與血清TSH、FT3、FT4的相關(guān)性：在初診時(shí)TRAb與血清TSH相關(guān)性為-0.28，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），可以認(rèn)為二者存在顯著負(fù)相關(guān)；TRAb與血清FT3相關(guān)性為0.22，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可以認(rèn)為二者存在正相關(guān)；TRAb與血清FT4相關(guān)性為0.12，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可以認(rèn)為二者之間不存在線性相關(guān)。此外，當(dāng)扣除了變量FT3和FT4對(duì)TRAb的影響作用以后，TRAb與TSH相關(guān)性為-0.22，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2　初診時(shí)TRAb與TSH、FT3、FT4的相關(guān)性

2.2.2治療后第6個(gè)月TRAb與血清TSH、FT3、FT4的相關(guān)性：在治療后第6個(gè)月時(shí)，TRAb與血清TSH相關(guān)性為-0.50，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），可以認(rèn)為二者存在負(fù)相關(guān)；TRAb與血清FT3相關(guān)性為0.26，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），可以認(rèn)為二者存在正相關(guān)；TRAb與血清FT4相關(guān)性為0.27，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），可以認(rèn)為二者存在正相關(guān)。此外，當(dāng)扣除了變量FT3和FT4對(duì)TRAb的影響作用以后，TRAb與TSH相關(guān)性為-0.43，差異仍然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

表3　第6個(gè)月TRAb與TSH、FT3、FT4的相關(guān)性

2.2.3治療后第12個(gè)月時(shí)TRAb與TSH、FT3、FT4的相關(guān)性：90例GD患者在治療第12個(gè)月時(shí)，TRAb與血清TSH相關(guān)性為-0.5，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），可以認(rèn)為二者存在顯著負(fù)相關(guān)；TRAb與血清FT3相關(guān)性為0.22，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可以認(rèn)為說明二者存在正相關(guān)；TRAb與血清FT4相關(guān)性為0.23，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可以認(rèn)為二者之間存在正相關(guān)。此外，當(dāng)我們扣除了變量FT3和FT4對(duì)TRAb的影響作用以后，TRAb與TSH相關(guān)性為-0.43，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表4。

表4　第12個(gè)月TRAb與TSH、FT3、FT4的相關(guān)性

2.3TRAb與TSH恢復(fù)正常時(shí)間的相關(guān)性分析：將每位患者初診時(shí)的TRAb的水平與治療后TSH首次恢復(fù)正常水平的時(shí)間做秩相關(guān)分析，以探討TRAb初診時(shí)的水平是否影響TSH的恢復(fù)。結(jié)果顯示，TRAb初診時(shí)的水平與TSH首次恢復(fù)正常的時(shí)間存在相關(guān)性（r=0.73），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。可以認(rèn)為初診時(shí)的TRAb水平與TSH首次恢復(fù)正常的時(shí)間存在正相關(guān)，即，初診時(shí)TRAb的值越大，則TSH首次恢復(fù)正常的時(shí)間也越長(zhǎng)，見圖1。

圖1　初診時(shí)TRAb水平與TSH首次恢復(fù)正常時(shí)間散點(diǎn)圖

3　討 論

目前，GD發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。有多項(xiàng)研究證明，血清人促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）是GD起病、發(fā)展的主要免疫標(biāo)志，因此其在GD病中起重要作用。

3.1TRAb在GD診斷和治療中變化：本研究結(jié)果顯示，90例Graves病患者在初診、治療后6個(gè)月和12個(gè)月TRAb陽性率分別為97%、80%和50%，TRAb平均值分別為（12.7±3.5）IU/L、（8.2±1.7）IU/L、（3.3±1.5）IU/L。表明隨著治療的進(jìn)行，GD患者體內(nèi)的TRAb水平在逐步下降。該結(jié)果與朱翠顏和王筱菁［5］的研究結(jié)果相似，朱翠顏等人采用甲巰咪唑?qū){入的46例GD患者進(jìn)行治療，經(jīng)過12個(gè)月后患者的TRAb血清平均值從（9.89±2.73）IU/L下降到（6.76±1.21）IU/L，TRAb陽性率從治療前的80%下降到治療后的28%，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。可能的原因是由于患者服用了抗甲狀腺藥物甲巰咪唑，該藥物可以抑制甲狀腺過氧化酶活性，并進(jìn)一步抑制活性碘的形成，因此酪氨酰殘基的碘化過程受到影響，最終碘化甲狀腺原氨酸的形成被抑制。此外，該藥物可在一定程度上影響免疫球蛋白生成，從而降低血壓中的TSAb的水平。

3.2治療過程中TRAb與TSH、FT3、FT4的相關(guān)性分析：本研究結(jié)果表明90例GD患者在初診、治療后6個(gè)月和12個(gè)月各個(gè)時(shí)間TRAb與血清TSH均存在線性負(fù)相關(guān)，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TRAb與血清FT3均存在線性正相關(guān)，TRAb與血清FT3和FT4均存在線性正相關(guān)。此外，當(dāng)我們扣除了變量FT3和FT4對(duì)TRAb的影響作用以后，在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)上TRAb與TSH仍然存在相關(guān)性，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；因此可以認(rèn)為TRAb與TSH存在獨(dú)立的線性負(fù)相關(guān)。本研究的結(jié)果與之前的文獻(xiàn)研究結(jié)果相一致［6］，之前有研究在初診、治療后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)測(cè)量100例GD患者的血清TRAB、TSH、FT3和FT4值，并對(duì)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的各個(gè)指標(biāo)間的相關(guān)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：在治療前、時(shí)候后6個(gè)月和治療后12個(gè)月TRAb與TSH均存在線性負(fù)相關(guān)（P＜0.01），與FT3均存在著正相關(guān)，與FT4在治療后6個(gè)月和12個(gè)月均呈負(fù)相關(guān)性。

TRAb與血清TSH均存在線性負(fù)相關(guān)的原因可能是由于TRAb能與TSH競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合促甲狀腺激素受（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR），發(fā)揮與TSH相似的生物學(xué)效應(yīng)。患者在診治的任何階段TRAb均與TSH呈負(fù)相關(guān)，這提示TRAb對(duì)TSH一直存在抑制作用，這能部分解釋在治療過程中復(fù)發(fā)的原因以及指導(dǎo)停藥時(shí)間。

3.3初診時(shí)TRAb水平與甲狀腺功能恢復(fù)的關(guān)系：本研究結(jié)果顯示，TRAb初診時(shí)的水平與TSH首次恢復(fù)正常的時(shí)間存在相關(guān)性（Spearman系數(shù)=0.73），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。可以認(rèn)為初診時(shí)的TRAb水平與TSH首次恢復(fù)正常的時(shí)間存在正相關(guān)。這表明初診時(shí)TRAb的值越高，則TSH首次恢復(fù)正常的時(shí)間也越長(zhǎng)；TSH恢復(fù)時(shí)間越長(zhǎng)，甲亢治療周期也越長(zhǎng)。

綜上所述，TRAb在GD的診斷及治療過程中是一個(gè)很重要的指標(biāo)，血清TRAb對(duì)血清TSH存在抑制作用；在初診時(shí)患者TRAb的值越高，則TSH首次恢復(fù)正常的時(shí)間也越長(zhǎng)；TSH恢復(fù)時(shí)間越長(zhǎng)，甲亢治療周期也越長(zhǎng)。表明TRAb對(duì)GD的預(yù)后評(píng)估具有重要的意義。

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