乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者發生急性腎損傷的相關因素分析

張玲芳 王介非

·臨床與基礎研究·

乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者發生急性腎損傷的相關因素分析

張玲芳 王介非

目的 探討乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者發生急性腎損傷（AKI）的相關因素。方法 收集乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者129例，對性別、年齡、Child分級、終末期肝病模型（MELD）評分、并發癥情況、血常規、肝功能、腎功能、電解質、肝纖維化指標、乙型肝炎標志物、HBVDNA、每日尿量、放腹水量、輸血量、輸蛋白量、是否使用特利加壓素、是否行血液凈化治療以及是否使用抗真菌藥物進行分析。結果 AKI和AKI患者Child分級（χ2=19.354，P=0.000）、MELD評分（t=-2.295，P=0.020）、感染（χ2=6.188，P=0.017）、使用特利加壓素（χ2=26.099，P=0.000）、使用抗真菌藥物（χ2=6.011，P=0.021）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）（t=-1.490，P=0.034）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）（t=-2.684，P=0.000）、尿素氨（BUN）（t=-7.535，P=0.000）、血肌酐（SCr）（t=-9.096，P=0.000）、透明質酸（t=-1.790，P=0.001）、層黏蛋白（t=-2.241，P=0.041）、放腹水量［t=-2.122，P=0.013）差異有統計學意義。Logistic回歸顯示使用特利加壓素為 AKI發生的獨立保護因素（B=2.065，S.E=1.013，WALS=4.157，df=1，P=0.041，EXP（B）= 7.882］。結論 乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者發生AKI與Child分級、MELD評分、ALT、AST、感染、使用特利加壓素、使用抗真菌藥物、BUN、SCr、透明質酸、層黏蛋白、放腹水量等指標有關，其中使用特利加壓素為其獨立保護因素。

乙型肝炎；慢加急性肝衰竭；急性腎損傷；肝腎綜合征；Logistic回歸分析

乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭（hepatitis B related acute on cronic liver failure，HBV-ACLF）是慢性肝病基礎上出現的急性肝功能失代償，為多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致肝臟合成、解毒、排泄以及生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償，出現以凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群，我國90％ACLF患者與乙型肝炎病毒相關［1］。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）常見于肝硬化患者，占肝硬化住院患者的20％，并有很高的死亡率。肝腎 綜 合征 （hepatorenal syndrome，HRS）是發生于晚期肝硬化腹水或肝衰竭患者的潛在可逆腎功能損害，為AKI的一種類型，是肝硬化功能性腎損傷的嚴重狀態，約39％肝衰竭患者5年內發生HRS，并發Ⅰ型和Ⅱ型HRS的患者生存時間分別為2周和6個月，預后極差［2］。一部分AKI患者及時進行干預，可阻止腎功能的惡化，逆轉HRS進程。因此，了解HBV-ACLF患者發生AKI的危險因素和保護因素具有重要意義。本研究對我院HBV-ACLF患者進行統計分析，以期發現影響AKI發生的危險因素和保護因素，進而指導臨床醫生及早對危險因素進行干預，改善HBV-ACLF患者的預后。

資料和方法

一、研究對象

2013年1月至2014年6月129例我科ICU住院治療的HBV-ACLF患者為研究對象，診斷標準符合2012年制定的《肝衰竭診治指南》［3］。排除標準：（1）合并其他肝炎病毒感染、酒精、藥物、中毒等其他原因導致的肝衰竭；（2）伴有彌漫性血管內凝血；（3）伴有循環功能衰竭；（4）心腦梗塞非穩定期；（5）伴有腎臟基礎疾病、腎前或腎后性引起的腎功能不全；（6）妊娠；（7）由于其他疾病長期抗凝治療的患者；（8）肝癌或其他惡性腫瘤肝臟轉移。AKI的診斷標準參照2012年KDIGO急性腎衰竭指南［4］。

二、研究方法

通過病歷收集129例患者的基礎臨床資料、臨床檢測指標及治療情況。基礎臨床資料包括性別、年齡、家族史、肝硬化、糖尿病、腹腔感染、肺部感染、肝性腦病以及上消化道出血情況。臨床檢測指標包括基線（確診肝衰竭的時間）時，血紅蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、ALT、AST、BUN、SCr、γ-谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶、膽固醇、膽堿酯酶、血鉀、血鈉、血氯、凝血酶原活動度（PTA）、國際標準化比值（INR）、凝血酶原時間（PT）、肝纖維化指標（透明質酸、肝膽酸、層黏蛋白、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原）、HBsAg、HBeAgg。治療情況包括放腹水量、輸血量、輸蛋白量、是否使用特利加壓素、是否行血液凈化治療、是否使用抗真菌藥物。

三、統計學方法

用SPSS17.0軟件建立數據庫。計量資料滿足正態分布，采用均數±標準差（-x±s）表示。計數變量采用數量表示。計量資料的比較采用t檢驗，計數資料的比較采用卡方檢驗，成組資料采用獨立樣本t檢驗。Logistic回歸分析時，計數資料賦值為l或者0，計量資料根據均值分類為l或者0。Child分級A級和B級記為0，C級記為1。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

一、患者基本資料

患者男性89例，女性40例。其中發生AKI者77例，未發生者52例。性別、年齡均無統計學差異。所有患者均存在腹水，均未使用氨基糖苷類抗生素，但均使用利尿劑治療。

二、HBV-ACLF患者發生腎損傷的危險因素

單因素分析顯示Child分級、MELD評分、感染、使用抗真菌藥物、基線ALT、AST、BUN、SCr、透明質酸、層黏蛋白、放腹水量在AKI及非AKI患者差異存在明顯統計學意義（表1、2）。

三、HBV-ACLF患者發生AKI的保護因素

Logistic回歸分析結果顯示，特利加壓素為HBVACLF患者發生AKI的保護因素（表3）。

表1 HBV-ACLF患者AKI發生相關因素的單因素分析

表2 HBV-ACLF患者 AKI發生相關因素的單因素分析

表3 HBV-ACLF患者AKI發生相關因素的Logistic回歸分析

討論

AKI常見于肝硬化患者，占肝硬化住院患者的20％，并有著高死亡率［4］。近幾年關于慢加急性肝衰竭與腎損傷的研究多與HRS有關，然而臨床上有一部分患者在達到HRS診斷標準前，往往已發生早期腎臟損害。近年來有學者提出，將“急性腎衰竭（ARF）”更名為“急性腎損傷（AKI）”，后者最常見的原因有腎前性氮質血癥、急性腎小管壞死以及HRS3種，即AKI包含HRS。部分功能性AKI對容量復蘇反應良好，患者出現AKI后可經過臨床治療逆轉，肌酐下降至HRS診斷標準以外，故對AKI的研究有重要意義。

本研究顯示HBV-ACLF患者AKI的發生與Child分級、MELD評分、感染、使用特利加壓素、使用抗真菌藥物、基線ALT、AST、BUN、SCr、透明質酸、層黏蛋白、放腹水量等指標有關，其中使用特利加壓素為其獨立保護因素。

既往認為HBV-ACLF患者發生HRS的因素有：上消化道出血、肝性腦病、腹水嚴重程度、腹膜炎、肺部感染、血白細胞水平升高等［5，6］。Child分級、MELD評分、ALT、AST均為肝臟基礎的評判指標，說明HBV-ACLF患者發生HRS與肝臟的基礎功能情況密切相關，肝臟基礎功能差更易導致腎臟受損。HRS的發生與肝臟疾病的嚴重程度呈正比，往往肝功能持續惡化的患者實際已經存在隱性的腎功能損害［］。

肝功能基礎差導致AKI的機制尚不清楚，可能與內毒素及炎性反應有關。在肝臟功能嚴重受損的情況下，庫普弗細胞功能嚴重受損，對內毒素的清除作用隨之減弱，循環中內毒素水平逐漸增高。內毒素極易造成腎臟損傷，主要表現在引起腎臟炎性反應和對腎血管的影響。慢加急性肝衰竭患者體內腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）-6等細胞因子的水平升高，可能是由于肝細胞壞死釋放或肝細胞清除下降所導致［8］。另外，肝衰竭本身也釋放很多炎癥因子，導致腎臟受損［9］。

肝纖維化指標透明質酸及層黏蛋白與HBVACLF患者AKI的發生有關。透明質酸是一種糖胺多糖，由于肝損害導致內皮細胞攝取與分解透明質酸的能力下降，在早期肝硬化時往往伴有肝纖維化。層黏蛋白是一種非膠原性黏蛋白，維持基底膜的功能，正常肝臟中含量很少，當肝臟發生慢性損害時，層黏蛋白增加，導致肝竇毛細血管網的改變。有研究發現，肝纖維化患者透明質酸、層黏蛋白及Ⅲ型前膠原水平均高于對照組，且其中重度慢性肝炎、肝硬化患者透明質酸、層黏蛋白及Ⅲ型前膠原水平較對照組顯著升高［10］。肝纖維化進展為肝硬化后能導致門靜脈壓力增高、水鈉潴留，從而引起腎臟損害。

大量放腹水為HBV-ACLF患者AKI發生的危險因素。肝硬化合并腹水的患者外周及內臟動脈系統呈廣泛舒張狀態，造成動脈血壓和系統血管阻力的下降，大量放腹水的直接后果就是有效血容量不足，機體腎素血管緊張素醛固酮系統和交感神經系統激活，分泌抗利尿激素和各種血管活性因子，引起腎血管的廣泛收縮和鈉水潴留，導致AKI發生。

肝衰竭患者在疾病早期階段常發生嚴重感染，感染率高達80％。感染是HBV-ACLF患者發生AKI的危險因素之一。相似的研究也顯示感染是乙型肝炎肝硬化并發HRS的獨立危險因素［6］。事實上，關于急性肝衰竭患者感染與AKI發生關系的研究較多，媒介為全身炎性反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）［11］。HBV-ACLF患者為慢性基礎上的急性病變，感染引起HBV-ACLF患者發生AKI的機制可能與急性肝衰竭有相似之處。肝衰竭時，肝臟解毒能力降低，導致內毒素以及炎癥因子大量進入體循環，內毒素除直接損傷患者的肝細胞外，可刺激單核-巨噬細胞釋放大量炎性因子，加上內毒素可直接或通過興奮交感神經導致兒茶酚胺釋放引起腎動脈血管強烈收縮，使腎小管周圍毛細血管壁纖維蛋白沉著和腎小管壞死，引起SIRS和膿毒癥，最終導致腎臟損傷，甚至腎衰竭發生。

Logistic回歸分析提示，特利加壓素對HBVACLF患者發生AKI有獨立保護作用。此前有研究表明，特利加壓素能顯著改善HRS患者的腎功能，但是對患者長期生存率并無明顯改善［12］。最新的研究認為，特利加壓素能將HRS患者生存期提高3m以上，但該結果僅對死因為HRS而非其他并發癥的患者有意義［13］。有研究證實，應用特利加壓素能使平均動脈壓增高，對腎功能有保護作用［14］，這與本研究結論一致。

HBV-ACLF患者發生AKI的過程與肝臟本身受損程度、放腹水量、感染有關，主要機制為肝衰竭導致的特殊循環狀態和炎癥因子釋放。HBV-ACLF患者處于外周血管擴張、血容量不足的狀態，引起腎素血管緊張素系統激活，導致腎臟血管收縮從而引起腎臟的損害。另外，無論是肝衰竭狀態肝臟自身釋放炎癥因子增多、清除內毒素和炎癥因子能力降低以及感染引起的SIRS均可導致腎臟損傷，發生AKI。特利加壓素聯合白蛋白治療HRS在臨床上已廣泛應用，本研究提示在腎臟出現早期損害后及時應用特利加壓素可能對腎功能有一定保護作用。由于臨床上存在達到AKI診斷標準，但尚未達到HRS診斷標準的情況，有學者認為，設立AKI診斷的意義是突出實用性，尤其在目前臨床難以將AKI、HRS、ARF明確區分時，至少可以將它們進行總體研究。本研究創新性地應用AKI這個概念，及時捕捉某些尚未達到HRS診斷標準，但已經存在急性腎臟損傷的病例，并將治療方案考慮入研究中，尋找發生AKI的危險和保護因素，為今后臨床HBV-ACLF患者AKI的早期診斷和干預提供參考。但本研究病例數較少，故未得出AKI發生的獨立危險因素，后續研究須進一步增加隨訪病例數。

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2014-12-11）

（本文編輯：楊翎）

200083 上海市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心肝病中心

王介非，Email：wjf-@126.com