核苷（酸）類似物治療與全程管理對(duì)乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌術(shù)后臨床結(jié)局的影響

王保健 江建寧 蘇明華 吳曉莉 鐘少華李仕華 盧愛連 莫燕燕 梁鵬 謝榕 陸慧潔 黃艷芬

·臨床與基礎(chǔ)研究·

核苷（酸）類似物治療與全程管理對(duì)乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌術(shù)后臨床結(jié)局的影響

王保健 江建寧 蘇明華 吳曉莉 鐘少華李仕華 盧愛連 莫燕燕 梁鵬 謝榕 陸慧潔 黃艷芬

目的 探討核苷（酸）類似物（NAs）治療與全程管理對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)性肝細(xì)胞癌（HCC）術(shù)后臨床結(jié)局的影響。方法 病理確診HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后患者43例，術(shù)前血清HBVDNA均≥1000拷貝/mL，腫瘤直徑＞5cm11例、直徑≤5cm32例；術(shù)后接受NAs抗病毒治療與全程管理。拉米夫定（LAM）治療7例，阿德福韋酯（ADV）11例，替比夫定（LDT）6例，恩替卡韋（ETV）17例，LAM+ADV1例，ADV+ETV1例。每3個(gè)月檢測(cè)HBVDNA、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、肝功能、甲胎蛋白、B超（CT或MRI），觀察隨訪至臨床終點(diǎn)事件（肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、死亡）的發(fā)生或達(dá)最后訪視日期。壽命表法計(jì)算病毒學(xué)突破、臨床結(jié)局（肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、死亡）的年發(fā)生率及累積發(fā)生率。結(jié)果 43例患者平均隨訪2.5年（6個(gè)月—8年）。（1）全程管理過程中11.63％（5/43）患者發(fā)生病毒學(xué)突破，1、3、5年累計(jì)發(fā)生率分別為：5％，12.17％，22.51％，經(jīng)挽救治療后，均在3個(gè)月內(nèi)HBVDNA陰轉(zhuǎn)。（2）最后訪視日期時(shí)90.7％（39/43）患者HBVDNA低于檢測(cè)下限（＜1000拷貝/mL），ALT均值39U/L。（3）肝癌復(fù)發(fā)5例（其中4例復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生病毒學(xué)突破），1年內(nèi)復(fù)發(fā)1例，1-2年內(nèi)復(fù)發(fā)4例，年復(fù)發(fā)率4.8％，1、3、5年累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為2.5％、14.5％、14.5％。（4）3例死亡，其中1例死于肝癌復(fù)發(fā)，2例死于上消化道大出血，年病死率2.8％，1、3、5年生存率分別為97.5％、90.4％、90.4％。結(jié)論 NAs抗病毒治療與全程管理可降低HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期。

CHB；核苷（酸）類似物；肝癌；復(fù)發(fā)；全程管理

肝癌發(fā)病率在全球惡性腫瘤中居第五位，病死率居第三位，全球每年超過70萬人死于肝癌，而超過一半是在中國(guó)［1］。在我國(guó)，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是原發(fā)性肝癌的主要原因。盡管手術(shù)切除是目前治療肝癌的首選，但是肝癌術(shù)后年復(fù)發(fā)率約15％～20％，5年累積復(fù)發(fā)率可達(dá)80％～90％，總體5年生存率僅為55％［2，3］。怎樣才能更好地提高肝癌術(shù)后生存率，降低病死率和復(fù)發(fā)率呢？本研究將探討長(zhǎng)期核苷（酸）類似物（NAs）治療與綜合管理對(duì)HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后臨床結(jié)局的影響。

資料和方法

一、研究對(duì)象

研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①慢性乙型肝炎（CHB）診斷符合我國(guó)2010年《中國(guó)慢乙肝防治指南》［4］；②肝細(xì)胞癌（HCC）首次手術(shù)，診斷由術(shù)后常規(guī)病理證實(shí)，病理診斷符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》［5］；③患者術(shù)前未行抗病毒治療（包括口服NAs和皮下注射干擾素），且術(shù)前血清HBVDNA均≥1000拷貝/mL；④依從性好，能定期隨訪。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后至復(fù)發(fā)前使用過肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）或其他抗腫瘤治療；②合并人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）或丁型肝炎病毒（HDV）感染；③合并其他器官惡性腫瘤或嚴(yán)重疾病；④術(shù)前使用抗病毒治療的患者。

二、治療與隨訪管理

具體內(nèi)容包括：①HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后接受規(guī)范NAs抗病毒治療；②對(duì)患者定期監(jiān)控相關(guān)指標(biāo)，每3m檢測(cè)HBVDNA、HBV血清標(biāo)志物、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、甲胎蛋白（AFP）及肝臟超聲檢查，如果有可疑結(jié)節(jié)，隨時(shí)做超聲造影、CT或者磁共振，密切追蹤觀察結(jié)節(jié)大小變化；③進(jìn)行綜合管理，隨訪管理過程中，應(yīng)答不佳及出現(xiàn)病毒學(xué)突破的患者選用沒有交叉耐藥的NAs或者聯(lián)合沒有交叉的NAs；同放射科、超聲科、病理科、肝膽外科專家搭建會(huì)診轉(zhuǎn)診平臺(tái)，早期發(fā)現(xiàn)、早期確診肝癌復(fù)發(fā)，并早期再次外科治療，術(shù)后繼續(xù)回本研究隊(duì)列抗病毒治療和隨訪管理；④觀察隨訪至臨床終點(diǎn)事件（肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、死亡）的發(fā)生或達(dá)最后訪視日期。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS16.0壽命表法計(jì)算病毒學(xué)突破、臨床結(jié)局（肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、死亡）年發(fā)生率及累積發(fā)生率。

結(jié)果

一、患者一般情況

本研究始于2006年10月，2014年10月止。本課題組研究隊(duì)列患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)停藥67例，剔除肝癌術(shù)后未復(fù)發(fā)、隨訪＜6m者24例，納入滿足本研究方案的HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后患者43例，平均隨訪2.5y（6m～8y），拉米夫定（LAM）治療7例，阿德福韋（ADV）11例，替比夫定（LDT）6例，恩替卡韋（ETV）17例，LAM+ADV1例，ADV+ETV1例；最后訪視日期時(shí)，90.7％（39/43）患者HBVDNA低于檢測(cè)下限，見表1。

表1 患者一般情況

二、臨床結(jié)局

（一）病毒學(xué)突破5例（11.63％）患者發(fā)生病毒學(xué)突破，1、3、5年累計(jì)發(fā)生率分別為5％、12.17％、22.51％，經(jīng)挽救治療后，均在3m內(nèi)HBVDNA陰轉(zhuǎn)。

（二）肝癌復(fù)發(fā)與死亡肝癌復(fù)發(fā)5例（其中4例復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生病毒學(xué)突破），1y內(nèi)復(fù)發(fā)1例，1～2y內(nèi)復(fù)發(fā)4例，年復(fù)發(fā)率4.8％；復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤直徑均≤5cm；3例死亡，其中1例死于肝癌復(fù)發(fā)，2例死于上消化道大出血，年病死率2.8％。

表2 HBV相關(guān)肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及生存率

討論

HCC是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，HBV是HCC的主要病因，但HBV的致癌機(jī)制至今尚不清楚，目前認(rèn)為主要有以下幾種［6-9］：①長(zhǎng)期反復(fù)持續(xù)病毒感染導(dǎo)致細(xì)胞炎癥和壞死，強(qiáng)烈刺激了染色體和基因的隨機(jī)性改變，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化；②HBVDNA整合到宿主基因組中，削弱細(xì)胞生長(zhǎng)的控制機(jī)制，增加細(xì)胞基因的不穩(wěn)定性；③HBV的X基因表達(dá)產(chǎn)物（HBx）通過參與細(xì)胞周期調(diào)控，有效阻斷p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞線粒體功能等，導(dǎo)致肝細(xì)胞癌變；④HBV可增強(qiáng)外源性致癌因子的作用，從而強(qiáng)化HBV與其它致癌因素的協(xié)同作用。目前有很多研究報(bào)道顯示［10，11］，HBV相關(guān)性肝癌手術(shù)切除術(shù)時(shí)的HBVDNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與HBV感染密切相關(guān)，并影響患者的預(yù)后生存。值得注意的是，本研究中，5例（11.63％）患者發(fā)生病毒學(xué)突破，1、3、5年累計(jì)發(fā)生率分別為5％、12.17％、22.51％，經(jīng)挽救治療后，均在3m內(nèi)HBVDNA陰轉(zhuǎn)，而其中4例病毒學(xué)突破時(shí)發(fā)生肝癌復(fù)發(fā)。本課題組前期研究表明［12］，同一病肝不同段HBVtDNA、HBVcccDNA水平及cccDNA/tDNA分布差異較大。由此可見，HBV相關(guān)性肝癌即使手術(shù)治療后，如未積極進(jìn)行NAs抗病毒治療，術(shù)后HBV的持續(xù)感染可使肝癌再發(fā)的機(jī)會(huì)增加，提示HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后進(jìn)行NAs抗病毒治療可以預(yù)防、降低腫瘤多中心復(fù)發(fā)的發(fā)生率，提高患者生存率

有研究報(bào)道［13，14］，持續(xù)HBV感染、持續(xù)或間斷上升的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平、有無NAs抗病毒治療史以及NAs耐藥是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。而隨著NAs抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)，HBV基因變異耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，甚至可以引發(fā)病情惡化（HBVDNA病毒學(xué)突破、AST升高等），KimSH等［15］的研究認(rèn)為，手術(shù)前后積極接受抗病毒治療能夠延長(zhǎng)肝癌患者的生存期。因此有必要對(duì)HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后患者進(jìn)行嚴(yán)格的抗病毒治療和嚴(yán)密的隨訪管理，盡早發(fā)現(xiàn)病情變化，及時(shí)處理。本研究中43例HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后患者，經(jīng)過全程密切隨訪管理，5例肝癌復(fù)發(fā)（4例同時(shí)發(fā)生病毒學(xué)突破），均為小肝癌（腫瘤大小均≤5cm）；及時(shí)同放射科、超聲科、病理科、肝膽外科專家搭建會(huì)診轉(zhuǎn)診平臺(tái)，早期發(fā)現(xiàn)、確診肝癌復(fù)發(fā)，并盡早再次外科治療。而這5例復(fù)發(fā)患者中，1例失訪，1例復(fù)發(fā)術(shù)后死亡，3例術(shù)后繼續(xù)回到本研究隊(duì)列中抗病毒治療和管理（目前均存活，平均隨訪2.2y）。馮鉅濤等［16］研究中，HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后抗病毒治療1、3、5年累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為14.8％、24.1％、37％，柯陽等［17］研究顯示，HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后抗病毒治療1、3、5年累計(jì)生存率分別為92.1％、84.4％、79.1％。本研究結(jié)果顯示，HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后進(jìn)行NAs抗病毒治療與全程管理，1、3、5年肝癌累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為2.8％、14.5％、14.5％，均比既往研究報(bào)道肝癌術(shù)后抗病毒治療的復(fù)發(fā)率低；1、3、5年生存率分別為97.3％、93.2％、93.2％，均比既往研究報(bào)道肝癌術(shù)后抗病毒治療的生存率高。

因此，在HBV相關(guān)性肝癌患者手術(shù)治療后，應(yīng)積極進(jìn)行NAs抗病毒治療與全程管理，能夠最大限度地控制HBVDNA低于檢測(cè)下限和穩(wěn)定肝功能，可降低術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期，對(duì)肝癌患者預(yù)后具有非常重要的意義。

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2015-01-07）

（本文編輯：賴榮陶）

廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2010GXNSFD013046，桂科自0832117、桂科青0832037）

530000 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科

江建寧，Email：jjianning@163.com