不同劑量辛伐他汀對冠脈粥樣硬化患者內皮細胞功能影響

孫桂芳　孟立軍　王炳華

[摘 要] 目的：分析不同劑量辛伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化癥患者血管內皮細胞功能影響，探討其作用機制。方法：選取我院2010年6月～2014年6月收治的528例冠狀動脈粥樣硬化癥患者，按照其低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平分為A組（LDL-C≥4.16 mmol/L）、B組（3.64 mmol/L≤LDL-C<4.16 mmol/L）、C組（2.60 mmol/L≤LDL-C<3.64 mmol/L）及D組（LDL-C<2.60 mmol/L），使用不同劑量辛伐他汀進行治療。觀察其治療前后血管內皮功能變化。 結果：治療前A、B、C三組患者TC、LDL-C水平顯著高于D組（P<0.05），各組TG、HDL-C、血清NO水平比較無明顯統計學差異（P>0.05）。治療后A、B、C三組患者TC、LDL-C水平顯著降低，血清NO水平顯著升高（P<0.05），其TC、LDL-C水平與D組患者比較無明顯統計學差異（P>0.05）。治療前后各組患者肱動脈基礎內經、NMD均未見明顯改變（P>0.05），治療后A、B、C三組患者FMD均顯著升高（P<0.05），D組患者FMD未見明顯改變（P>0.05）。 結論：針對冠狀動脈粥樣硬化癥患者血清LDL-C水平選擇合適劑量的辛伐他汀有助于提升其血清NO水平，改善血管內皮細胞功能。

[關鍵詞] 辛伐他汀；劑量；冠狀動脈粥樣硬化；血管內皮細胞

中圖分類號：R541.4 文獻標識碼： B 文章編號：2095-5200（2015）05-004-04

[Abstract] Objective： To analyze the effect of different doses of simvastatin on endothelium function in patients with coronary atherosclerosis， and to explore its mechanism of action. Methods： The 528 cases of coronary atherosclerosis patients were divided into 4 groups in according to the level of low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） ： group A （LDL-C≥4.16 mmol/L）， group B （3.64 mmol/L ≤ LDL-C < 4.16 mmol/L）， group C （2.60， mmol/L ≤ LDL-C < 3.64 mmol/L） and group D （LDL-C ≤ 2.60 mmol/L）. All the patients were treated with different doses of simvastatin. Then observed the changes of vascular endothelial function before and after treatment of all gourps. Results： Before treatment， the TC， LDL-C levels of A， B， C groups of patients were significantly higher than that of D group （P < 0.05）. After treatment， TC， LDL-C level of A， B， C groups of patients were significantly decreased， which were no significant differences with group D， and the level of serum NO was significantly increased （P < 0.05）. Before and after treatment in each group， the brachial artery and NMD in patients showed no obvious change （P > 0.05）. After treatment， the FMD of A， B， C groups of patients were significantly increased （P < 0.05）， but D group of patients with FMD had no obvious change （P > 0.05）. Conclusion： According to the serum LDL-C level in patients with coronary atherosclerosis and select the appropriate dose of simvastatin helps to enhance the serum level of NO， and to improve the function of vascular endothelial cells.

[Key words] Simvastatin； Dose； Coronary atherosclerosis； Vascular endothelial cells

冠狀動脈粥樣硬化癥發病機制包括脂肪浸潤學說、內皮損傷學說、炎性反應學說等。研究認為內皮細胞功能障礙可引發血管屏障功能喪失、脂質和單核細胞沉積、泡沫細胞形成等病理生理改變，是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素[1-2]。辛伐他汀作為高脂血癥患者冠心病二級預防治療常用藥物，可通過改善血脂代謝紊亂降低動脈硬化發生風險。近年有研究指出，該藥物可改善血管內皮功能，在降低心血管事件發生率方面具有明確臨床價值 [3]。為探究辛伐他汀抗冠狀動脈粥樣硬化癥作用機制及劑量選擇，進行本次研究，現報告如下。

1 一般資料

2010年6月～2014年6月收治528例冠狀動脈粥樣硬化癥患者。入組患者經冠狀動脈造影確診[5]，冠狀動脈病變≥1支，動脈狹窄程度在20%～50%之間。臨床資料完整，對此次研究知情同意。排除標準：（1）合并糖尿病、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病、血液系統疾病、嚴重感染、惡性腫瘤或肝腎功能不全。（2）入組前3個月有他汀類藥物使用史或對治療藥物有禁忌癥。

研究經我院醫學倫理委員會批準實施。按照患者入組時血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平進行分組[5]。A組139例（LDL-C≥4.16 mmol/L），B組126例（3.64 mmol/L≤LDL-C<4.16 mmol/L），C組165例（2.60 mmol/L≤LDL-C<3.64 mmol/L），D組98例（LDL-C<2.60 mmol/L）。各組一般資料比較見表1。除冠心病家族史、合并周圍動脈硬化情況外，其年齡、性別比例、吸煙史、高血壓病史、冠狀動脈病變支數等一般臨床資料比較未見明顯統計學差異（P>0.05），具有可比性。

2 研究方法

2.1 治療方法

各組患者均接受冠狀動脈粥樣硬化規范治療，包括阿司匹林、β受體阻滯劑、氯吡格雷、血管緊張素轉化酶抑制劑、低分子肝素等藥物，按照患者實際情況選擇藥物及劑量。在此基礎上，按照其組別給予相應劑量辛伐他汀（國藥準字H19990366，杭州默沙東制藥有限公司，規格：20 mg/片，7片/盒）治療。A組：每次40 mg，頓服，每日1次。B組：每次20 mg，頓服，每日1次。C組：每次10 mg，頓服，每日1次。D組：不使用辛伐他汀治療。療程2個月。各組患者服用藥物均為同一批號。合并高血壓患者加用絡活喜等鈣離子拮抗劑降壓藥，據其血壓水平確定藥物劑量。

2.2 評價方法

治療前后對兩組患者如下指標進行評價：（1）血脂水平。取清晨空腹肘靜脈血，使用日本奧林巴斯AU 400全自動生化分析儀對血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、LDL-C及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平進行檢測。（2）血清一氧化氮（NO）水平。使用硝酸酶還原法對血清NO水平進行檢測，試劑盒購自上海研晶生物科技有限公司。（3）血管內皮細胞功能。使用荷蘭飛利浦IU-22彩色多普勒超聲診斷儀對肱動脈血流介導舒張功能（FMD）及硝酸甘油介導舒張功能（NMD）進行檢測。FMD正常值為10%～20%，NMD正常值為15%～25%[6]。

3 統計學分析

對本臨床研究所有數據采用SPSS18.0進行分析。計數資料以（n/%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，等級資料以（n）表示，采用秩和檢驗。檢驗水準設定為α=0.05，P<0.05表明具有統計學差異。

4 結果

4.1 血脂水平及血清NO水平

治療前A、B、C三組患者TC、LDL-C水平顯著高于D組（P<0.05），各組TG、HDL-C、血清NO水平比較無明顯統計學差異（P>0.05）。治療后A、B、C三組患者TC、LDL-C水平顯著降低，血清NO水平顯著升高（P<0.05），其TC、LDL-C水平與D組患者比較無明顯統計學差異（P>0.05）。見表2。該結果表明，按照患者血清LDL-C水平選擇相應劑量辛伐他汀能夠有效改善其血脂水平，提高其血清NO水平。

4.2 血管內皮細胞功能

治療前后各組患者肱動脈基礎內經、NMD均未見明顯改變（P>0.05），治療后A、B、C三組患者FMD均顯著升高（P<0.05），D組患者FMD未見明顯改變（P>0.05）。見表3。該結果表明，按照患者血清LDL-C水平選擇相應劑量辛伐他汀能夠有效改善其FMD功能，且對其肱動脈基礎內經、NMD無明顯影響。

5 討論

血管內皮是覆蓋于血管內腔表面單層扁平細胞，具有屏障、信息傳遞、釋放內皮衍生因、參與血管形成等多種生理作用。機械損傷、病毒、氧化低密度脂蛋白損傷等因素可引發血管內皮細胞形態、功能、結構受損，使血管內皮依賴性舒張反應消失，是導致動脈粥樣硬化形成與發展重要原因[7]。冠狀動脈粥樣硬化狹窄程度超過75%時會引發冠狀動脈閉塞，進而導致各類急性心血管事件發生，嚴重者生存質量受到威脅。因此，有效改善血管內皮細胞功能是延緩病情進展、改善預后質量關鍵。

他汀類藥物在近年來冠心病臨床治療中得到了廣泛應用，在降低血漿TC同時，還可通過松弛血管、抗炎、抗凝、抗氧化、穩定動脈粥樣硬化斑塊等作用有效降低冠狀動脈事件發生風險[8]。辛伐他汀是一種羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，主要作用于TC合成環節，達到抑制其受體途徑，促進肝臟吸收LDL-C效果。本研究可見，治療后A、B、C三組患者TC、LDL-C水平顯著降低（P<0.05），即得益于上述機制。同時，A、B、C三組患者在治療后血清NO水平顯著升高（P<0.05），這可能與辛伐他汀降低粥樣硬化斑塊內脂質成分水平、抵抗炎性反應作用有關。NO具有舒張血管、避免血小板聚集、降低白細胞粘附與遷移、減輕氧自由基氧化反應等多種作用，被認為是最重要內源性抗粥樣硬化斑塊分子之一[9]。馬會軍等[10]指出，冠狀動脈粥樣硬化患者血管內皮細胞NO分泌顯著降低，這主要與血管內皮功能下降對動脈壁NO系統影響有關。同時，NO生物活性降低亦加劇了氧化產物增加、粘附分子表達過程，使動脈粥樣硬化進程加速。

Baigent等[11]研究發現，辛伐他汀可通過上調內皮源性NO合成酶（NOS）mRNA表達，起到激活NOS作用，這一作用對LDL-C介導NOS合成抑制過程起到拮抗作用，從而直接保護血管內皮細胞功能，促進血管內皮生長因子表達水平上升。本研究治療后A、B、C三組患者FMD均顯著升高（P<0.05），亦印證了上述結論。各組患者治療后肱動脈基礎內徑、NMD未見明顯變化，說明辛伐他汀可通過直接促進血管內皮細胞功能，間接達到改善肱動脈血流狀態目，對肱動脈基礎內徑不會造成明顯影響，故避免了因血管舒張所致FMD降低。此外，司華鵬等[12]研究指出，辛伐他汀還可通過促進血管內皮細胞分泌血管收縮因子、血管舒張因子、生長因子等數十種生物活性物質，起到調節血管緊張度、穩定血管結構等多種功能，使動脈粥樣硬化進程得到控制。

然而，我們也發現，辛伐他汀對各組患者血管內皮細胞功能改善程度與其基礎TC、LDL-C水平并無明顯關聯，提示二者之間無明顯量效關系，即辛伐他汀改善血管內皮功能并不依賴其調脂功能。故針對未出現血脂水平異常冠狀動脈粥樣硬化患者亦可應用小劑量辛伐他汀，以降低其不良心血管事件發生風險。

參 考 文 獻

[1] Owens III A P， Passam F H， Antoniak S， et al. Monocyte tissue factor–dependent activation of coagulation in hypercholesterolemic mice and monkeys is inhibited by simvastatin[J]. The Journal of clinical investigation， 2012， 122（2）： 558.

[2] 劉揚，李招兵，沈嚴嚴.不同他汀類藥物對動脈粥樣硬化療效比較研究[J].重慶醫學，2011，40（6）： 587-589.

[3] 林澤鵬，舒平春，廖志堅，等.瑞舒伐他汀對急性 ST 段抬高型心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療后存活心肌功能及動脈粥樣硬化影響[J].南方醫科大學學報，2011，31（10）： 1789-1791.

[4] Owens A P，Byrnes J R，Mackman N.Hyperlipidemia，tissue factor，coagulation，and simvastatin[J].Trends in cardiovascular medicine，2014，24（3）： 95-98.

[5] Toth P P，Ballantyne C M，Davidson M H，et al.Changes in prescription patterns before and after reporting of the Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression trial （ENHANCE） results and expected effects on low-density lipoprotein-cholesterol reduction[J].Journal of clinical lipidology，2012，6（2）： 180-191.

[6] 林澤鵬，舒平春，廖志堅，等.瑞舒伐他汀對急性 STEMI 冠脈介入治療后存活心肌功能及動脈粥樣硬化影響[J].心血管康復醫學雜志，2012，21（3）： 303-306.

[7] Hamoud S，Hayek T，Volkova N，et al.Pomegranate extract （POMx） decreases the atherogenicity of serum and of human monocyte-derived macrophages （HMDM） in simvastatin-treated hypercholesterolemic patients： a double-blinded，placebo-controlled，randomized，prospective pilot study[J].Atherosclerosis，2014，232（1）： 204-210.

[8] 陳軍，許兆延，沈志明，等.阿托伐他汀與辛伐他汀對動脈粥樣硬化兔金屬基質蛋白酶動態變化影響差異探討[J].現代預防醫學，2012，39（1）： 182-185.

[9] Mangili O C，Gagliardi A C M，Mangili L C，et al.Favorable effects of ezetimibe alone or in association with simvastatin on the removal from plasma of chylomicrons in coronary heart disease subjects[J].Atherosclerosis，2014，233（1）： 319-325.

[10] 馬會軍，牛芳橋.瑞舒伐他汀治療高脂血癥療效及其對頸動脈粥樣硬化斑塊影響[J].實用臨床醫藥雜志，2013，17（14）： 5-5.

[11] Baigent C，Landray M J，Reith C，et al.The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease （Study of Heart and Renal Protection）： a randomised placebo-controlled trial[J].The Lancet，2011，377（9784）： 2181-2192.

[12] 司華鵬，王繼青，唐靖，等.辛伐他汀治療冠心病患者下肢動脈粥樣硬化斑塊療效觀察[J].河北醫藥，2011，33（2）： 978-978.