解剖性肝切除在肝細胞癌手術治療中的運用

陳進 黃平 陳義傅等

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）03-0012-01

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）因其高發病率和死亡率而成為嚴重威脅人類健康的重要疾病。其發病率在實體惡性腫瘤中居第六位[1，2]。同時也是全球癌癥致死的第三大病因。作為肝細胞癌治療的主要手段，肝臟切除手術一直深受肝膽外科醫生關注。隨著解剖性肝切除技術的發展和大量運用，HCC手術治療方式發生了巨大變革。現對解剖性肝切除的理論基礎、技術優勢、存在的問題等相關報道進行綜述。

一肝切除在肝細胞癌中的作用以及解剖性肝切除的概念

肝切除術作為HCC治療的主要手段使其療效得到了明顯提高[3]。肝臟的解剖性切除（Anatomical Resection，AR）[4，5]被定義為基于任何Couinaud肝臟分段系統的系統性肝切除。是通過阻斷相應節段的Glisson氏蒂使擬切除的肝臟實質產生缺血性改變，并沿著肝臟表面的缺血與正常組織界線至第二肝門之間的平面完整地切除供應腫瘤病灶的門靜脈分支所支配的節段肝實質的一種肝切除方法。理論上[6]，沿著門靜脈分支的解剖性切除能夠有效清除腫瘤病灶的整個功能單位，包括原發病灶、衛星病灶、門靜脈微小侵犯等。AR能明顯提高HCC患者術后無病生存率和總體生存率，具有極大的臨床運用價值和發展前景。

二AR的提出、發展及意義

Couinaud[7]于1957年提出的肝臟外科解剖理論將肝臟分為8個獨立的解剖節段，它們具有獨立的肝動脈、門靜脈、肝靜脈及膽管系統。Glisson和Couinaud[8]將由門靜脈、肝動脈和膽（肝）管組成并由一層纖維鞘包裹的結構稱為Glisson氏蒂。基于該結構提出的肝外Glisson氏蒂血流控制理論被認為是經典的hilar入肝血流控制法的替代方案。不通過肝實質而在肝門部分離并“整體”阻斷Glisson氏蒂結構進行入肝血流控制的方法先后由Couinaud[9]和Takasaki[10]進行了報道。目前研究認為，Glisson氏蒂入路解剖性肝切除能避免全肝血流阻斷，加快肝實質切除速度以及減少肝內轉移復發，并減少殘留肝臟血管和膽管系統的損傷[11-13]。

三AR的適應癥

由于HCC具有經門靜脈系統轉移的特征，理論上所有的HCC均應行AR以最大程度切除門靜脈區域內可能發生的腫瘤轉移[14]。但因HCC患者多具備肝硬化等背景疾病影響肝功能，除了符合米蘭標準的HCC患者能夠從AR獲益已取得廣泛共識外[14-18]，目前臨床實施HCC肝切除需要同時解決兩個相互矛盾的問題：1）根治性切除腫瘤血管分布區域的肝實質以及2）盡可能多地保留肝實質預防術后肝功能衰竭[19]。據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）推薦的標準[20]，肝切除患者需滿足的條件包括（i）滿意的肝功能（通常Child-Pugh分級A級并僅有輕度或中度門靜脈高壓）；（ii）單發包塊并無大血管侵犯；（iii）足夠的剩余肝臟體積（FLR，非肝硬化患者至少達到20%而Child-Pugh分級A級的肝硬化患者至少30%-40%，并保留殘余肝臟出入血流和膽管）。除此以外，由于Glisson氏蒂入路為基礎的AR關鍵步驟是對相應節段的Glisson氏蒂進行分離阻斷[21]，加之任何變異，尤其是動脈和膽管的變異，均發生在肝門板的下方[22]，因此所有與Glisson氏蒂相關的操作均應在肝門板上方進行以保證手術安全。肝靜脈作為肝臟血液回流系統，同時也是Glisson氏蒂為基礎的肝臟解剖節段的分界標志[21]，AR必須對其加以顯露和保留以保證術后肝臟血液回流。因此肝靜脈主干、第一、第二肝門部未受到腫瘤組織侵犯也是AR的必備條件。

微小血管侵犯（microvascular invasion，MVI）和門靜脈侵犯（portal vain invasion，PVI）是HCC患者根治性切除術后影響復發和生存的最重要危險因素[18，23-26]。AR對肝臟節段性功能單位的整體移除能夠最大限度地消除術后殘余MVI和PVI從而改善預后。目前認為腫瘤大小，大體臨床分期，病理分化程度，肝內微小轉移灶等是發生MVI的重要因素[18]。Zhao等[26]對266例根治性多結節性HCC患者的回顧性研究表明，血清AFP>400μg/L，GGT>130U/L，腫瘤總尺寸>8cm，腫瘤數目>3個是此類患者發生MVI的預測指標，對于此類患者行AR是有價值的選擇。

四AR的優點

4.1手術操作的優點

以Glisson氏蒂入路法為代表的AR優勢在于[21]：它是一種可以在肝門部不需行肝切除和全肝入肝血流阻斷的情況下直接經肝外直接阻斷次級Glisson氏蒂后將肝臟分為三個節段后進行的肝實質切除。此外通過Glisson氏蒂路徑法可以方便確認切除節段與腫瘤位置關系提高手術效率。節段性切除是AR操作的基本方式，在肝功能有限不足以支撐切除肝臟節段時，可以對肝臟的終末節段實施更小范圍的錐形切除從而最大程度地保留肝臟組織。另外，由于Glisson氏蒂入路法為代表的AR能縮短手術時間，并且解剖分離Glisson氏蒂的操作均在肝門板以上進行，不必擔心出現動脈和膽道的任何變異而保證了手術安全。在肝臟部分切除中，右前葉切除是肝切除最困難的類型[27]。但通過Glisson氏蒂入路法能夠快速確定并阻斷支配右前葉的次級Glisson氏蒂從而明確右前葉范圍后進行切除。

AR的另一優勢在于整個手術過程中全肝血供并未中斷，有利于最大限度地保留正常肝組織的功能避免術后肝功能衰竭。Chang等[28]報道了6例位于右半肝的多發或巨塊型HCC患者實施VI-VIII節段解剖性肝切除病例。與右半肝切除相比，保留V段實施VI-VIII段的肝切除可是殘余肝體積平均增加13.9%。通過Glisson氏蒂阻斷對VI-VIII段的肝切除無明顯技術障礙，術后僅1例患者出現肝功能衰竭。提示AR對于肝內多發結節型或巨塊型HCC的治療價值。

4.2AR減少術后治療復發，提高患者生存

解剖性切除作為提高預后的主要手段，其優勢多體現在單發病灶大小介于2-5cm的Child A級肝功能HCC患者中[14-18 ]。據Susumu等[15]進行的一項包含了全日本范圍內72，744例HCC患者的研究認為，<2cm的HCC患者用非手術治療手段也能達到良好的效果。而>5cm的患者因其腫瘤分期升級，使得增大后的腫瘤引起的負面因素抵消了AR的預后優勢。在2011年，Zhou等[30]對1985年至2009年間共包含2917例HCC患者（其中AR1，577例、NAR1，340例）的手術方式對比研究的文章進行meta分析后認為，AR在原位復發率、術后早期（≤2年）復發率等方面較 NAR更低且有統計學意義。AR還提高了HCC患者術后3年和5年無病生存率和總體生存率。

肝癌術后主要影響預后的高復發率多源于腫瘤血管侵犯和原發灶周圍播散[31]。Shuji等[18]對110例（其中45%即49例患者病檢證實MVI）行AR切除的標本進行的研究表明，合并與不合并MVI的術后5年無病生存率和術后5年疾病特異性生存率分別為20.8%、52.6%和59.3%、92.0%。鑒于HCC經門靜脈轉移的特點，而AR能夠整體性切除腫瘤所屬節段門靜脈供血的肝實質，在發生門靜脈侵犯（PVI）的患者實施AR對于改善預后具有明顯優勢。Ken 等[25]對267例HCC肝切除患者（55例發生顯微鏡下亞節段門靜脈分支侵犯當中單發PVI44例，多發PVI11例）的研究認為，多發性PVI的肝內復發率較單發PVI更多見，AR能提高單發PVI的術后無病生存率，而在多發PVI患者當中是否行解剖性切除對預后無明顯影響。

五 AR的局限

5.1手術方式的局限

一些報道[15，16]認為解剖性切除的適應癥有限，在慢性肝炎和肝硬化患者當中，過度切除會導致術后肝功能衰竭并增加手術死亡率。據日本癌癥研究協會（LCSGJ）提供的數據[33]，僅有23%的HCC患者能夠進行AR。具有肝臟疾病背景的患者行解剖性肝切除仍有困難。在AR之外，這些患者所行NAR在手術方面的技術難度總體較低，較少的肝切除量同時意味著更少的術后并發癥。然而，這些潛在的優勢也必須和術后腫瘤預后關聯才能對整個治療過程和總體預后進行評估。

5.2目前研究的局限性

解剖性切除較非解剖性切除具有明顯的預后優勢，但前者肝臟切除范圍大，對肝功能儲備有更高的要求。而非解剖性切除組在背景肝疾病、肝硬化程度等方面較解剖性切除者具有劣勢。因此使用傳統配對研究對兩種手術方式的預后進行對照研究存在困難。Masayuki等[14]由連續的268例HCC患者（其中AR110例NAR158例）中使用傾向性配對評分為基礎對兩種切除類型的預后進行了邏輯性多因素研究。他們從肝臟病理學背景、肝功能、腫瘤標記物水平等方面成功配對44例患者。研究結果表明解剖性切除具備更好的總體生存率（OS）。但仍期盼有高質量的隨機對照研究（RCT）研究報道出現。

六小結

肝臟的解剖性切除（AR）是基于Couinaud肝臟分段的系統性肝切除。它能夠有效清除腫瘤病灶的整個功能單位，能明顯提高HCC患者術后生存率。AR手術關鍵步驟是對相應節段的Glisson氏蒂結構進行分離阻斷，以缺血性改變確定病灶所在肝臟節段，而無需阻斷全肝入肝血流。其優勢在于切除節段的高選擇性，能最大限度地保留肝臟功能避免術后肝功能衰竭。作為提高預后的主要手段，其優勢多體現在單發病灶大小介于2-5cm的Child A級肝功能HCC患者中，并且能提高單發HCC發生PVI的預后。目前AR的腫瘤學優勢僅從術后能否獲得長期生存的角度進行討論，而缺乏RCT及臨床病理學證據來支持這種優勢。傾向性配對分析可以成功運用于對兩種切除類型的預后進行的研究。

參考文獻

[1] Parkin DM， Bray F， Ferlay J， et al. Global cancer statistics，2002. CA Cancer J Clin. 2005；55：74–108.

[2] Ferenci P， Fried M， Labrecque D， et al. Hepatocellular carcinoma （HCC）： a global perspective. J Clin Gastroenterol.2010；44：239–245

[3]Yukio O， Hiroki N.Treatment for hepatocellular carcinoma in Japan over the last three decades： Our experience and published work review. Hepatology Research 2015； 45： 59-74.

[4]RegimbeauJM， BelghitiJ.Primary and secondary liver neoplasms.2002 ；52（19）：2191-8.

[5]Sakon M，NaganoH，NakamoriS，etal.Intrahepatic recurrences of hepatocellular carcinoma after hepatectomy： analysis based on tumor hemodynamics. Arch Surg.2002；137（1）：94-9.

[6]Yuki K， Hirohashi S， Sakamoto M， et al. Growth and spread of hepatocellular carcinoma： a review of 240 consecutive autopsy cases. Cancer. 1990；66：2174–9.

[7].CouinaudC.The anatomy of the liver. 1992.

[8]Couinaud C. A simplified method for controlled left hepatectomy.Surgery 1985； 97：358-361.

[9]Takasaki K， Kobayashi K， Tanaka S， et al. Newly developed systematized hepatectomy by Glissonean pedicle transection method. Shujutsu 1986； 40：7-14.

[10]Takasaki K. Glissonean pedicle transection method for hepatic resection： a new concept of liver segmentation. J HepatobiliaryPancreatSurg 1998； 5：286-291.

[11]Fong Y， Blumgart L. Useful stapling techniques in liver surgery. J Am CollSurg 1997； 185：93-100.

[12]Ramaciato G， Aurello P， Angelo F， et al. Effective vascular endostapler techniques in hepatic resection. IntSurg 1998；83：317-323.[13]Takasaki K .Glissonean pedicle transection method for hepatic resection： A new concept of liver segmentation. J HepatobiliaryPancreatSurg 1998； 5：286-291.

[14].Masayuki I， Toru M，Masaki K， et al.Propensity score analysis demonstrated the prognostic advantage of anatomical liver resection in hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol 2014 March 28； 20（12）： 3335-3342.

[15]Susumu E，TakashiK，ShigekiA，etal.Comparison of the outcomes between an anatomical subsegmentectomy and a non-anatomical minor hepatectomy for single hepatocellular carcinomasbased on a Japanese nationwide survey.Surgery 2008；143：469-75.

[16]Alessandro C，GuoLQ，MatteoC，etal.Anatomic versus nonanatomic resection in cirrhotic patients with early hepatocellular carcinoma.Surgery 2014；155：512-21.

[17]Yoji K，Akio S，Junji Y，et al.Significance of anatomic resection for early and advanced hepatocellular carcinoma.Langenbecks Arch Surg 2012 397：85-92.

[18]Shuji S，RyokoK，KojiO，etal.Microvascular Invasion in Patients with Hepatocellular Carcinoma and Its Predictable ClinicopathologicalFactors.Annals of Surgical Oncology 15（5）：1375-1382.

[19].Makuuchi M， Sano K，etal.The surgical approach to HCC： our progress and results in Japan. Liver Transpl 2004；10：S46-52.

[20]Benson AB III， Abrams TA， Ben-Josef E， et al.NCCN clinical practice guidelines in oncology： Hepatobiliary cancers. J NatlComprCancNetw 2009；7：350–391.

[21].Masakazu Y，SatoshiK，Shun-ichiA，etal.JHepatobiliaryPancreatSci 2012；19：3-8.

[22]CouinaudC.Thevasculo-biliarysheaths.Surgical anatomy of the liver revisited. Paris： Self-printed； 1989：29–39.

[23]TimothyM.P，KeithAD，JeanNV，etal.Tumor Size Predicts Vascular Invasion and Histologic Grade： ImplicationsforSelectionof Surgical Treatment for Hepatocellular Carcinoma.Liver Transplantation 2005；11（9）：1086-1092.

[24]Kiyoshi H，NorihiroK，HiroshiI，etal.Prognostic Impact of Anatomic Resection for Hepatocellular Carcinoma.Annals of Surgery 2005；242（2）：252-259.

[25].Ken S， Kiyoshi K， NorifumiH，etal.Prognosis of hepatocellular carcinoma accompanied by microscopic portal vein invasion.World J Gastroenterol 2009；15（21）： 2632-2637.

[26].Zhao WC，FanLF，YangN，etal.Preoperative predictors of microvascular invasion in multinodular hepatocellular carcinoma.EJSO 2013；39：858-864.

[27]MakuuchiM， Hashikura Y， KawasakiS，etal.Personal experience of right anterior segmentectomy （segments V and VIII） for hepatic malignancies. Surgery.1993；114：52–8.

[28]Chang KJ， Jie W， You KC，etal.Anatomic resection of liver segments 6-8 for hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol 2014 20（15）： 4433-4439.

[29]Marcel AC， Paulo H， Estela R RF，etal.IntrahepaticGlissonian accessfor segmental liver resection in cirrhotic patients.The American Journal of Surgery 2006；192：388–392.

[30]Zhou Y， Xu D， Wu L， et al. Meta-analysis of anatomic resection versus nonanatomic resection for hepatocellular carcinoma. Langenbecks Arch Surg. 2011；396：1109–1117.

[31]Portolani N， Coniglio A， Ghidoni S， et al. Early and late recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma： prognosticand therapeutic implications. Ann Surg. 2006；243：229–235.

[32][33].The Liver Cancer Study Group of Japan. Classification of primary liver cancer. First English Edition Tokyo： Kanehara& Company. Ltd； 1997.[34].Tanaka S， Mogushi K， Yasen M， Noguchi N，et al. Surgical contribution to recurrence-free survival in patients with macrovascular-invasion-negative hepatocellular carcinoma. J Am CollSurg 208：368–374.