多成分環(huán)境對(duì)中藥口服吸收影響的評(píng)價(jià)方法研究

朱佳軍

【摘要】 多成分環(huán)境對(duì)中藥口服吸收影響的評(píng)價(jià)方法研究是中藥生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica，CMMBCS）研究中的熱點(diǎn)內(nèi)容，是新藥研發(fā)基礎(chǔ)性研究之一。本文從多成分中藥吸收特點(diǎn)出發(fā)，概述多成分中藥腸吸收數(shù)學(xué)模型研究、實(shí)驗(yàn)研究主要方向，并提出可行的研究思路。

【關(guān)鍵詞】新藥研發(fā)；多成分環(huán)境；口服吸收；評(píng)價(jià)方法

【中圖分類(lèi)號(hào)】R284 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）02-0071-02

藥物吸收評(píng)價(jià)是藥物滲透性評(píng)價(jià)重要組成部分，藥物滲透性評(píng)價(jià)是生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（biopharmaceutics classification system，BCS）的分離依據(jù)之一[1]。但應(yīng)注意的是，BCS主要針對(duì)單一化學(xué)成分藥物。中藥具有廣闊的應(yīng)用前景，多成分是其主要特點(diǎn)，現(xiàn)有的BCS系統(tǒng)無(wú)法滿(mǎn)足藥學(xué)研究需要，CMMBCS應(yīng)運(yùn)而生。口服是中藥用藥主要途徑之一，腸吸收是研究重點(diǎn)。本次研究就此進(jìn)行概述。

1 多成分中藥吸收特點(diǎn)

成分間相互影響：多成分存在吸收抑制、促進(jìn)作用，多成分藥物口服時(shí)，存在共用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白競(jìng)爭(zhēng)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受誘導(dǎo)、抑制進(jìn)而影響吸收，如癸酸鈉可促進(jìn)小檗堿轉(zhuǎn)運(yùn)，提高后者吸收率。部分成分影響腸壁代謝，抑制多成分吸收變化：部分藥物可能影響腸壁細(xì)胞代謝酶變化，進(jìn)而影響其它成分吸收，此外，部分藥物還可影響腸道菌群，間接激活代謝酶聯(lián)反應(yīng)，影響其它藥物吸收。影響腸道微環(huán)境：如部分成分可影響腸道酸堿環(huán)境，間接影響其它成分吸收。

2 多成分中藥腸吸收數(shù)學(xué)模型研究

2.1單成分藥物腸道吸收模型

首個(gè)腸道吸收模型：，其中C為灌流藥物濃度（μmol·L-1），x為灌流液在腸內(nèi)具體位置，r為空腸內(nèi)徑，Peff為有效滲透系數(shù)，Q為灌注速度流量。該公式為腸吸收研究指明了方向，現(xiàn)仍被廣泛應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之中，現(xiàn)常用的腸吸收速率常數(shù)Ka，rat，gra=（1-），其中V為藥物灌注腸道空間，V=πr2L，其中L為吸收腸道長(zhǎng)度。

2.2 多成分藥物腸道吸收算法構(gòu)建要點(diǎn)

中藥成分復(fù)雜，許多藥物成分都尚未鑒定，主要來(lái)源于天然藥物，藥材來(lái)源廣、成分復(fù)雜、活性成分種類(lèi)繁多，我國(guó)記載在案的天然藥用動(dòng)植物超萬(wàn)余種，藥物有效成分還受產(chǎn)地、生長(zhǎng)條件等因素影響，如中藥金銀花，盡管分屬忍冬科屬，但已被證實(shí)的植物來(lái)源便有20余種[2]。但可喜的是，中藥活性成分的分離鑒定已初步開(kāi)展，相關(guān)技術(shù)基本成熟，可對(duì)照組的化合物繁多，為多成分藥物腸道吸收研究提供了基礎(chǔ)。據(jù)以上的標(biāo)準(zhǔn)公式可知，影響藥物腸道吸收的因素包括藥物流經(jīng)腸道的流速、藥物濃度、流經(jīng)時(shí)間、流經(jīng)腸道狀態(tài)等，多成分腸道吸收最基礎(chǔ)影響因素與單成分并無(wú)本質(zhì)區(qū)別，構(gòu)建多成分中藥腸道吸收模型可借鑒單成分模型，添加多成分腸道吸收特點(diǎn)相關(guān)影響因素，如成分間相互影響因素，以真實(shí)再現(xiàn)多成分腸道吸收情況。

2.3 多成分環(huán)境腸道吸收研究現(xiàn)狀

現(xiàn)普遍被認(rèn)可的影響因子包括藥物血吸收能力、腸道吸收能力、腸壁細(xì)胞代謝能力、腸壁細(xì)胞外排能力，同時(shí)考慮到化學(xué)成分吸收后流向，現(xiàn)有模式還多分別建立腸道室、血液室、腸壁細(xì)胞室三個(gè)子模型[3]。

3 研究方向

3.1有效部位腸吸收研究

相關(guān)文獻(xiàn)仍較少，但仍不斷增多，主要研究?jī)?nèi)容仍為動(dòng)物模型研究，研究對(duì)象集中在藥物有效成分鑒定已基本完全的藥物上，如葛根總黃酮葛根素。林文慧構(gòu)建大鼠腸吸收模型，研究葛根總黃酮葛根素腸吸收，結(jié)果顯示成分在腸道中的吸收速率、吸收率均較低，與葛根素吸收基本一致，多成分吸收相互影響較小。

3.2中藥單味藥和復(fù)方中活性成分腸腸吸收研究

現(xiàn)存文獻(xiàn)，以成分相對(duì)簡(jiǎn)單、部分成分比重較高、有效成分較穩(wěn)定的處方作為研究對(duì)象，如中藥復(fù)方開(kāi)心散，其中組分遠(yuǎn)志寡糖酯類(lèi)被吸收效果好。目前主要局限在于不同藥材組分構(gòu)成差異較大，一種藥材一個(gè)組分被吸收情況是否可應(yīng)用其它品質(zhì)同種藥材，一次復(fù)方制劑活性成分被吸收情況，是否可應(yīng)用于其它廠商、相似處方制劑，都存在較大爭(zhēng)議。

3.3 不同化學(xué)成分配伍腸吸收研究

處方也是中藥主要應(yīng)用途徑，煎劑口服腸道吸收研究難度大，相關(guān)研究較少，現(xiàn)有研究局限于兩到三種藥物配伍研究。如柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷與芍藥苷配伍，鹽酸小檗堿與葛根素配伍，等。

4 研究思路

應(yīng)遵循由簡(jiǎn)入難原則，可行步驟為：①單一成分實(shí)驗(yàn)，采集基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，研究單一成分環(huán)境與目標(biāo)成分相互作用，進(jìn)而加入其它成分，對(duì)比研究多成分對(duì)目標(biāo)成分影響，成分環(huán)境易于控制，基于我國(guó)藥材有效成分圖譜、標(biāo)準(zhǔn)物，取材更方便，適合大規(guī)模研究；②進(jìn)行單一成分藥材中多成分環(huán)境研究，重點(diǎn)研究單味藥材中目標(biāo)成分吸收情況，基于現(xiàn)有的藥材指紋圖譜、基源鑒定庫(kù)，可節(jié)省大量的實(shí)驗(yàn)程序；③進(jìn)行單一成分在復(fù)方制劑中吸收情況，復(fù)方制劑上市前研究較完備，研究?jī)?nèi)容較多，可提供借鑒；④研究復(fù)方多成分環(huán)境中目標(biāo)成分被吸收情況，祖國(guó)中醫(yī)藥理學(xué)內(nèi)容豐富，理論體系基本成熟，陰陽(yáng)調(diào)和、臟腑說(shuō)、氣血說(shuō)等藥學(xué)理論為研究提供了便利[4]。

5 展望

我國(guó)天然藥物研究方興未艾，但總體水平仍有待提高，中藥與天然藥物潛力仍有待深入挖掘。多成分環(huán)境對(duì)中藥口服吸收影響的評(píng)價(jià)方法研究是中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)瓶頸性研究領(lǐng)域，一旦突破，將極大的改善中藥復(fù)方制劑應(yīng)用現(xiàn)狀，利國(guó)利民。廣大藥學(xué)工作者應(yīng)發(fā)揮自己的聰明才智，勇于創(chuàng)新，積極進(jìn)取，為中醫(yī)藥推廣貢獻(xiàn)自己的力量。

參考文獻(xiàn)

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[2]尹國(guó)興，尹海鵬，郭寶芳.淺析中藥提取物伴生物質(zhì)的生物藥劑學(xué)特性及其制劑學(xué)意義[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（24）：251-252.

[3]劉洋，翟華強(qiáng)，趙保勝，等.多成分藥物代謝學(xué)術(shù)思想在中醫(yī)臨床藥學(xué)研究中的應(yīng)用分析J].中國(guó)中藥雜志，2014，39（7）：1335.

[4]謝燕，馬越鳴，王長(zhǎng)虹，等.改善中藥制劑口服生物利用度的研究概況與思考[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2011，38（3）：195-200.