體腔循環灌注熱化療治療晚期腫瘤合并腹腔積液的臨床研究

李　偉　方　黎　孫穎川　趙宏亮

（許昌市中心醫院腫瘤科，河南 許昌 461000）

體腔循環灌注熱化療治療晚期腫瘤合并腹腔積液的臨床研究

李偉方黎孫穎川趙宏亮

（許昌市中心醫院腫瘤科，河南 許昌 461000）

目的 觀察體腔循環灌注熱化療治療晚期腫瘤合并腹腔積液的療效和安全性。方法 隨機抽樣選取122例經組織病理學或細胞學檢查確診晚期腫瘤伴惡性腹腔積液患者作為研究對象，分別接受體腔循環灌注熱化療及腹腔灌注化療。觀察兩組患者的療效、不良反應及生存時間。結果 體腔循環灌注熱化療組與腹腔灌注化療組的腹腔積液有效率分別為81.1%、55.6%，疾病控制率分別為94.9%、77.8%。兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者中位PFS分別為6.6、5.4個月，有統計學意義（P＜0.001），中位OS分別為15、13個月，無統計學意義（P＞0.05）；兩組不良反應對照無差異（P＞0.05）。結論 體腔循環灌注熱化療能明顯提高晚期腫瘤惡性腹腔積液的近期控制率，療效顯著，不良反應輕。

體腔循環灌注熱化療；惡性腹腔積液；腹腔閉式引流術

惡性腹腔積液主要由胃腸道、生殖系統、泌尿系等惡性腫瘤轉移至腹膜引起。癌癥患者出現惡性腹腔積液預示著已達終末期，生存期相對較短［1］。腹水的增長可以引起腹脹痛、呼吸困難、食欲下降、惡心等臨床癥狀，導致生活質量下降。因此控制腹水快速生長或消除腹水在晚期腫瘤的綜合治療中有重要意義［2］。有研究和臨床實踐證明，腹腔熱灌注化療對惡性腹腔積液的療效要好于單純化療［3］，但是普通的熱灌注化療方法無法保證灌注液的恒溫。今年來體腔循環灌注熱化療作為新的治療方法在治療腹腔惡性積液方面取得了較好的療效，在國內外得到了越來越多的應用［4-6］，我們應用體腔循環灌注熱化療治療晚期腫瘤合并的腹腔積液，取得了較好的療效，現將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料：選擇2010年9月1日至2013年9月1日在我科收治的經病理組織學、細胞學確診晚期惡性腫瘤同時伴有惡性腹腔的122例患者，隨機分為2組。體腔循環灌注熱化療組（治療組）：入組59例，年齡43～73歲，中位平均69.2歲。腺癌42例，鱗癌6例，未分化癌8，移行細胞癌3例。腹腔灌注化療組（對照組）：入組63例。年齡40～75歲，中位平均68.1歲。腺癌47例，鱗癌4例，未分化癌10例，移行細胞癌2例。Karnofsky評分均為70～100分。隨訪采用門診或住院復查及電話進行，生存時間為確診之日至隨訪日或死亡的時間，截止時間2013年9月1日。

1.2方法：兩組均先行腹腔閉試引流術。治療組：經彩超定位行經皮微創精確置管，置管后建立暢通循環，行腹腔積液置換術。出、入口處機器電子測溫，治療時溫度控制在平均43 ℃。體腔循環灌注熱化療灌注時間40～60min，持續熱灌注同時應用化療藥物順鉑60～80 mg/m2。體腔循環灌注熱化療后視情形放出殘留置換液。對照組：酌情放出腹腔積液后行化療藥物順鉑60～80 mg/m2。治療療程及間隔時間同上。兩組治療后給予止吐劑及水化治療，兩組患者均按照計劃完成4次治療以上，腹腔積液完全消失或連續灌注3周時停止。詳細記錄用藥后的反應，治療結束后復查血常規、肝腎功能及彩超。

1.3療效及不良反應評價標準

1.3.1參照WHO標準評價療效。完全緩解（complete response，CR）：腹腔積液完全消失，癥狀緩解維持至少4周。部分緩解（partial response，PR）：腹腔積液減少＞1/2，癥狀減輕且維持4周以上；穩定（stable disease，SD）：腹腔積液減少＜1/2，癥狀改善不明顯；進展（progressive disease，PD）：腹腔積液未控制或增多，癥狀加重。以CR+PR計算有效率（response rate，RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（disease control rate，DCR），同時觀察疾病同時觀察疾病無進展生存期（progress free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）。

1.3.2按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）3.0版標準評價不良反應。

1.4統計學方法：采用SPSS17.0版統計軟件對實驗數據進行統計學處理，兩組間率的比較用χ2檢驗及校正χ2檢驗，生存分析用Kaplan-meier法，以α=0.05為檢驗水準，以P＜0.05有統計學意義。

2　結 果

2.1 兩組療效比較：治療組59例患者，有效率為81.3%，疾病控制率94.9%。對照組63例患者，有效率55.6%，疾病控制率77.8%，兩組差異有統計學意義（χ2=9.325，P=0.002；χ2=6.101，P=0.014）。見表1。

表1　兩組患者療效比較［n（%）］

2.2不良反應：主要不良反應為惡心嘔吐、肝腎功能損害和骨髓抑制，腹部疼痛，以上癥狀輕且均能耐受，兩組比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2　兩組不良反應發生情況比較

2.3生存狀況分析：治療組的中位PFS為6.6個月，中位OS為15.1個月；對照組中位PFS為5.4個月，中位OS為13.6個月。兩組PFS的差異有統計學意義（P＜0.001），OS的差異無統計學意義（P＞0.05）（圖1、2）。

圖1　兩組患者PFS曲線

圖2　兩組患者OS曲線

3　討 論

熱化療是根據癌腫組織細胞與正常組織細胞對溫度的耐受性的差異及化療藥熱增敏效應殺傷腫瘤細胞的原理而進行的化療與熱療聯合的治療方式。腫癌細胞對熱耐受性低，延長加熱時間可加重癌細胞的損傷和抑制增殖。化療藥物對腫瘤組織僅能滲透＜3 mm、而高溫可以促進這種滲透增加到5 mm［7］。因此，高熱與化療藥物并用可以提高腫瘤內藥物濃度，可提高對腫瘤細胞的殺傷作用，誘導細胞凋亡，提高化療藥物的敏感性、增強免疫功能及放化療的敏感性，同時又不損傷正常細胞的一種治療方法，二者聯合應用有助于防止或推遲耐藥性的產生。另有研究顯示熱療能激發機體免疫，產生免疫刺激，可增強NK細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞的活性及免疫能力并促進IL-6、IL-8、TNF等細胞因子的合成［8］。導致局部及遠處病灶的消亡［9］。其最大優點是無創或微創，能有效緩解患者疼痛和癥狀，提高患者生活質量。

熱療取得治療效果及保證安全的關鍵是腹腔內有效治療溫度的控制與維持，通常認為對腫瘤細胞發揮效應的溫度為40～43 ℃［10-12］，有報道出如果溫度＜40 ℃，則達不到有效殺傷癌細胞，還可能促使癌細胞擴散［13-14］。當溫度高于43 ℃時，不但對正常組織也有不可忽視的損傷［15］，且腫瘤細胞主要表現為崩解、壞死，不表現逆轉耐藥效應。體外循環灌注熱化療應用加熱裝置，灌注系統，控制系統組成，形成全封閉的實時監控和調節的循環治療系統，實現了腔內灌注液溫度的實時檢測和調控。本研究嚴格使入體溫度控制于42～43 ℃，出體溫度控制于40～41 ℃，保證了灌注液在體內的有效治療溫度，能讓熱能及藥物均勻散布于體腔及臟器間，達到有效治療癌性積液和防治腫瘤在體腔內種植、轉移的目的，且具有操作簡便、穿刺危險性小、并發癥少等優點，對減輕患者多次穿刺的痛苦，減少因多次穿刺而導致的感染、癌細胞種植有一定的作用。尤其適合老年和惡病質患者。劉都戶等［16］研究報道體外循環灌注熱化療治療系統聯合順鉑區域性治療應用于惡性腫瘤伴發胸腹腔積液的治療，取得顯著且較持久的療效。李娜［17］等研究報道循環熱灌注化療治療胃腸道腫瘤惡性腹腔積液的腹腔積液控制率為83.33%，顯著高于單純灌注化療組；生活質量改善也顯著高于單純灌注化療組（88.1%；53.76%）。巴明臣［18］等對進展期結直腸癌對腹腔熱灌注化療進行meta分析，共入組1501例患者，研究表明根治術后行腹腔熱灌注化療的患者比單純手術的患者生存率明顯提高。在大腸癌的治療上研究發現腹腔恒熱灌注循環化療組30例患者總有效率（ORR）為36.7%；平均無進展期及1年生存率方面兩組間存在差異，均腹腔恒溫循環灌注化療組高于腹腔灌注化療組［19］。

在本研究中，我們采用彩超引導下精確、微創置管應用體腔循環灌注熱化療治療59例患者，45例完全緩解，3例部分完全緩解，穩定8例，進展3例，有效率81.1%（48/59）。腹腔灌注化療組63例患者，18例完全緩解，17例部分完全緩解，穩定14例，進展14例，有效率55.6%（35/63）。體腔循環灌注熱化療組在有效率及疾病控制率均明顯高于腹腔灌注化療組。二組患者的中位PHS分別為6.7、5.3個月，有明顯差異，考慮體腔循環灌注熱化療可提高惡性腹腔積液的控制效果，能顯著改善晚期腫瘤患者的生活質量，為患者的進一步治療創造了很好的條件，延長了疾病的無進展時間，這一結果與國內外相關報道一致。但本研究結果在中位總生存期上沒有差異，考慮與本研究入組患者均為腫瘤晚期相關。本研究結果還顯示，研究治療過程無嚴重并發癥和治療相關性死亡，體腔循環灌注熱化療組不良反應無明顯增加。

綜上所述，體腔循環灌注熱化療系統治療惡性腹腔積液是一種療效可靠、操作簡單、方便、安全的方法。達到有效治療癌性積液的目的，明顯提高了生活質量。

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Clinical Study of Cavity Perfusion Hyperthermic Chemotherapy in Treatment of Advanced Tumor with Malignant Seroperitoneum

LI Wei， FANG Li， SUN Ying-chuan， ZHAO Hong-liang
（Department of Oncology， Xuchang Central Hospital， Xuchang 461000， China）

Objective To evaluate the effect and safety of body cavity perfusion hyperthermic chemotherapy in the treatment of malignant seroperitoneum. Methods 122 randomly selected patients of malignant seroperitoneum， which were diagnosed by histopathology or cytology， were treated by body cavity perfusion hyperthermic chemotherapy and abdominal perfusion chemotherapy. The efficacy， adverse reactions and survival time after both treatments were analyzed. Results Body cavity perfusion thermo-chemotherapy group and intraperitoneal chemotherapy for peritoneal effusion efficiency of 81.1% and 55.6%， disease control rate was 94.9% and 77.8%. The difference was statistically significant（P＜0.05）. Two groups of patients median PFS was 6.6 months and 5.4 months， statistically significant（P＜0.001）， median OS was 15 months and 13 months， no significant difference（P＞0.05）； Two adverse reactions in control no difference（P＞0.05）. Conclusion Thermochemotherapy in systemic circulation showed higher short-term efficiency and better safety than abdominal perfusion chemotherapy in the treatment of malignant seroperitoneum.

Thermochemotherapy in systemic circulation； Malignant seroperitoneum； Peritoneal closed drainage

R561

B

1671-8194（2015）10-0015-03