不同劑量秋水仙堿治療急性痛風療效的M eta分析

濮永杰，孔衛東，徐

（1.四川省醫療衛生技術咨詢所，四川成都610000；2.四川省成都市藥品食品檢驗研究院，四川成都610000；3.四川大學華西醫院，四川成都610041）

不同劑量秋水仙堿治療急性痛風療效的M eta分析

濮永杰1，孔衛東2，徐3

（1.四川省醫療衛生技術咨詢所，四川成都610000；2.四川省成都市藥品食品檢驗研究院，四川成都610000；3.四川大學華西醫院，四川成都610041）

目的系統評價不同劑量秋水仙堿治療急性痛風的療效及安全性。方法計算機檢索PubMed，The Cochrane Library，EMbase，Wan-Fang Data，CNKI和VIP數據庫，納入秋水仙堿治療急性痛風的隨機對照試驗（RCT），檢索時間至2015年1月。由2位研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量后，采用RevMan 5.2.9軟件進行Meta分析。結果共納入4個RCT 317例患者。Meta分析結果顯示，與高劑量秋水仙堿相比，低劑量秋水仙堿在服藥后原關節疼痛緩解［服藥后24 h：RR=0.92，95%CI（0.62，1.36），P=0.67；服藥后32 h：RR=0.90，95%CI（0.63，1.29），P=0.57］和疼痛評分減少不低于2分［服藥后24 h：RR=0.95，95%CI（0.75，1.19），P=0.65；服藥后32 h：RR=0.94，95%CI（0.70，1.26），P=0.69］差異無統計學意義，但能明顯減少胃腸道反應［RR=2.95，95%CI（2.24，3.89），P＜0.001］。結論現有證據顯示，低劑量秋水仙堿治療急性痛風與高劑量療效相同，但能減少胃腸道不良反應的發生。

秋水仙堿；急性痛風；劑量；系統評價；隨機對照試驗

痛風是由嘌呤代謝發生紊亂導致的疾病，臨床表現為高尿酸血癥、關節腫脹等，以及繼發關節畸形、痛風石、痛風性急性關節炎反復發作，嚴重時可累及腎臟［1］，常用治療藥物包括非甾體抗炎藥、秋水仙堿和別嘌醇等。2011年《原發性痛風診斷和治療指南》中指出，秋水仙堿是治療痛風急性期的有效藥物，一般首劑1mg，以后每2 h 0.5mg，總劑量不超過6mg/d［2］。但秋水仙堿不良反應較多，主要有嚴重的胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，以腹瀉最常見；嚴重時可引起骨髓抑制、肝細胞損害、神經毒性等［3］。其不良反應與劑量相關，有研究推薦使用低劑量秋水仙堿以減少不良反應的發生。本研究中對不同劑量的秋水仙堿治療急性痛風的隨機對照試驗（RCT）進行了系統評價，現報道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準：研究類型為隨機對照試驗，無論是否采用盲法或分配隱藏，語種限制為中文和英文；研究對象為痛風急性發作［2］患者；干預措施，試驗組口服秋水仙堿1.5～1.8mg/d，對照組口服秋水仙堿4.8～6.0mg/d；結局指標包括，①服藥后原關節疼痛緩解（24 h和32 h），②服藥后原關節疼痛評分減少不低于2分，③胃腸道反應。排除標準：小于18歲或大于65歲及對秋水仙堿過敏；合并痛風性腎病、腎功能不全及肝、腎、心、腦和造血系統等嚴重原發性疾病和精神病；合并使用其他藥物；無法提取數據的研究資料；綜述摘要等。

1.2檢索方法

計算機檢索PubMed（1966年至2015年1月），The Cochrane Library（2015年第1期），EMbase（1980年至2015年1月），Wan-Fang Data（1998年至2015年1月），CNKI（1979年至2015年1月）和VIP（1989年至2015年1月）數據庫。檢索秋水仙堿治療急性痛風的RCT，同時追溯納入文獻的參考文獻，采用主題詞結合關鍵詞進行檢索。中文檢索詞為痛風、急性痛風、秋水仙堿、劑量，英文檢索詞為colchicine，acute gout，gout，gouty，dose。

1.3文獻篩選、資料提取與質量評價

由2位研究人員按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入文獻質量，若遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。資料提取內容：納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間；試驗組和對照組的干預措施、用藥劑量、療程、樣本量、結局指標等。文獻質量評價采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具，評價納入研究的偏倚風險。

1.4統計學處理

采用RevMan 5.2.9進行Meta分析。若為二分類資料，采用相對比（OR）及95%CI為效應分析統計量；若為連續性治療，采用均數差（MD）及95%CI為效應分析統計量。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性分析，同時結合I2判斷異質性大小。若各研究結果間不存在異質性（P＞0.1且I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在明顯異質性（P≤0.1或I2≥50%），則首先分析異質性來源，對有明顯臨床異質性的，進行亞組分析或敏感性分析，對無明顯臨床異質性的謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析。

2　結果

2.1文獻檢索

初檢出相關研究198篇，經初篩和復篩后，最終納入4個 RCT［4-7］，共317例患者，文獻檢索流程和結果見圖1。

圖1　文獻檢索流程和結果

2.2納入研究的基本特征與方法學質量評價

納入研究的基本特征見表1。方法學質量評價結果見表2。

2.3M eta分析

臨床有效率：2個RCT［4，6］（n=993）報告。固定效應模型分析結果顯示，組間差異無統計學意義［服藥后24 h，RR=0.92，95%CI（0.62，1.36），P=0.67；服藥后32 h，RR=0.90，95%CI（0.63，1.29），P=0.57］。見圖2。

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的方法學質量評價

關節疼痛評分：4個RCT［4-7］（n=317）報告了服藥后24 h、3個RCT［4，6-7］（n=253）報告了服藥后32 h關節疼痛評分減少不低于2分。固定效應模型分析結果顯示，組間差異無統計學意義［服藥后24 h，RR=0.95，95%CI（0.75，1.19），P=0.65；服藥后32 h，RR=0.94，95%CI（0.70，1.26），P=0.69］。見圖3。

胃腸道反應：4個RCT［4-7］（n=317）報告。固定效應模型分析結果顯示，低劑量組發生率明顯低于高劑量組［RR=2.95，95% CI（2.24，3.89），P＜0.001］。見圖4。

3　討論

秋水仙堿可通過抑制中性白細胞的趨化、黏附和吞噬［8］，減少單核細胞和中性粒細胞釋放前列腺素和白三烯，從而抑制局部紅腫熱痛的炎性反應［9］。急性痛風發作初期常在24 h內給予足量的秋水仙堿，可緩解疼痛［10］。但其治療劑量和中毒劑量相近，常發生腹瀉、惡心、嘔吐等不良反應而被迫停藥，嚴重時可發生骨髓抑制、再生障礙性貧血等，使臨床療效降低。本研究發現，低劑量與高劑量秋水仙堿緩解疼痛差異無統計學意義，但不良反應發生率低劑量組明顯低于高劑量組。目前，國際上的指南［11-13］中也推薦使用低劑量秋水仙堿治療急性疼痛，以提高患者的耐受性和降低不良反應。

本研究的局限性在于，納入研究僅1篇質量較高，余3篇質量均中等，未對其存在的偏倚進行描述及討論；缺乏灰色文獻（如專題討論記錄，未發表的資料等）；僅檢索了中英文數據庫，可能遺漏了其他語種的文獻。

雖存在以上局限性，但本研究發現，低劑量的秋水仙堿與高劑量療效相似，且能明顯降低不良反應。

圖2　高劑量組與低劑量組服藥后原關節疼痛緩解率比較的Meta分析

圖3　高劑量組與低劑量組服藥后原關節疼痛評分不低于2分比較的Meta分析

圖4　高劑量組與低劑量組胃腸道反應比較的Meta分析

［1］李育紅，張清安，萬文軍.低劑量秋水仙堿聯合雙氯芬酸鈉治療痛風急性發作療效觀察［J］.藥物流行病學雜志，2013，22（9）：469-471.

［2］中華醫學會風濕病學分會.原發性痛風診斷和治療指南［J］.中華風濕病學雜志，2011，15（6）：410-413.

［3］牛文凱，邱澤武.秋水仙堿中毒的診斷與處理［J］.藥物不良反應雜志，2006，8（5）：369-371.

［4］Terkeltaub RA，Furst DE，Bennett K，et al.High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare：Twenty-four-hour outcome of the firstmulticenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group，dose-comparison colchicine study［J］.Arthritis and Rheumatism，2010，62（4）：1 060-1 068.

［5］陳軍，馬麗珍.不同劑量秋水仙堿治療痛風急性發作的臨床療效對比［J］.中國生化藥物雜志，2012，33（3）：303-304.

［6］楊君霞，劉琳，王向黨.大劑量與小劑量秋水仙堿治療急性痛風的比較［J］.中國醫師進修雜志，2011，34（34）：50-54.

［7］李育紅，張清安，萬文軍.秋水仙堿兩種給藥方案治療痛風急性發作的臨床觀察［J］.中國藥房，2013，24（28）：2 642-2 645.

［8］Terkeltaub RA，Furst DE，Digiacinto JL，et al.Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3A4/P-glycoprotein inhibitors［J］.Arthritis&Rheumatism，2011，63（8）：2 226-2 237.

［9］Morris I，Varughese G,Mattingly P，etal.秋水仙堿治療急性痛風［J］.英國醫學雜志：中文版，2004，7（2）：121-122.

［10］Mandell BF.Low-dose and high-dose colchicine have comparable efficacy in the treatment of acute gout，but high dose carries significantly greater risk of adverse effects［J］.Evidence-Based Medicine，2010，15（6）：170-171.

［11］Jordan KM，Cameron JS，Snaith M，et al.British society for rheumatology

and british health professional in rheumatology guidelines for themanagementof gout［J］.Rheumatology（Oxford），2007，46（8）：1 372-1 374.

［12］Khanna D，Fitzgerald JD，Khanna PP，et al.American college of rheumatology guidelines for management of gout.Part 2：Therapy and anti-inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis［J］.Arthritis Care Res，2012，64（10）：1 447-1 461.

［13］Zhang W，Doherty M，Pascual E，et al.EULAR evidence based recommendations for gout.Part I：Diagnosis.Reportofa task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics（ESCISIT）［J］.Ann Rheum Dis，2006，65（10）：1 312-1 324.

M eta Analysis on Different Doses of Colchicine for Treating Acute Gout

Pu Yongjie1，Kong Weidong2，Xu Ting3
（1.Sichuan Provincial Consulting Institute for Medical and Health Technique，Chengdu，Sichuan，China 610000；2.Chengdu Municipal Inspection Insti
tute for Food and Drug，Chengdu，Sichuan，China 610000；3.West China Hospital，Sichuan University，Chengdu，Sichuan，China 610041）

Objective To systematically review the effectiveness and safety of different doses of colchicine for treating acute gout.M ethods The databases of PubMed，Cochrane Library，EMbase，WanFang Data，CNKI and VIP were retrieved by computer for including the randomized controlled trials（RCT）on colchicine for treating acute gout.The retrieval time was until January 2015.Two reviewers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria，extracted the data，and assessed the methodological quality of included RCT.Then the meta analysis was conducted by using RevMan 5.2.9 software.Results 4 RCT involving 317 patients were included.The meta analysis showed that compared with the high colchicine dose group，the low colchicine dose group had no statistical differences in the pain relief after medication［at 24 h after medication：RR=0.92，95%CI（0.62，1.36），P=0.67；at 32 h after medication：RR=0.90，95%CI（0.63，1.29），P=0.57］and the pain score reduction≥2 points［at 24 h after medication：RR=0.95，95%CI（0.75，1.19），P=0.65；at 32 h after medication：RR=0.94，95%CI（0.70，1.26），P=0.69］，but could alleviate the gastrointestinal tract reactions［RR=2.95，95%CI（2.24，3.89），P＜0.001］.Conclusion The existing evidences show that the low dose colchicine has the same efficacy to that of high dose colchicine and can reduce the gastrointestinal reactions for treating acute gout.

colchicine；acute gout；dose；meta analysis；randomized controlled trial

R195.1；R969.4；R971+.1

A

1006-4931（2015）16-0021-04

濮永杰，男，副主任藥師，碩士研究生，研究方向為臨床藥學，（電子信箱）353885303@qq.com；徐王廷，博士研究生，主任藥師，研究方向為臨床藥學和循證藥學，本文通訊作者，（電子信箱）tingx2009@163.com。

2015-01-27；

2015-03-19）