雙環(huán)醇片防治抗癌藥物所致肝損害臨床研究

唐靜

（四川省涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院，四川西昌615000）

雙環(huán)醇片防治抗癌藥物所致肝損害臨床研究

唐靜

（四川省涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院，四川西昌615000）

目的觀察雙環(huán)醇片防治抗癌藥物所致肝損害的臨床療效。方法選取醫(yī)院2013年6月至2014年6月收治的確診惡性腫瘤擬行化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）的患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各60例。兩組患者均接受常規(guī)化療，治療組加服雙環(huán)醇片25mg，3次/天，治療3個(gè)周期。出現(xiàn)化療藥物性肝損害的患者暫停化療，給予雙環(huán)醇片25mg口服，3次/天，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常后再按照原方案和劑量繼續(xù)完成2個(gè)周期化療，共5個(gè)周期。結(jié)果治療3個(gè)周期內(nèi)，治療組藥物性肝損害發(fā)生率為28.33%，明顯低于對(duì)照組的66.67%（P＜0.05）；治療組不良反應(yīng)各分度發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療3個(gè)周期后，對(duì)照組肝功能指標(biāo)明顯較治療前升高（P＜0.05），而治療組較治療前升高不明顯（P＞0.05），且升高程度明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；肝功能損害患者接受雙環(huán)醇片治療后，各肝功能指標(biāo)均較治療前明顯下降（P＜0.05）。結(jié)論雙環(huán)醇片預(yù)防性保肝治療，可降低抗癌藥物所致藥物性肝損害的發(fā)生率，減輕肝功能損害程度，且對(duì)藥物性肝損害有良好的治療效果，值得臨床推廣。

雙環(huán)醇；抗癌藥物；化學(xué)治療；藥物性肝損害

全身化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）是治療惡性腫瘤的常用手段。藥物性肝損害是指在藥物治療過(guò)程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致疾病［1］。目前，臨床使用的大多數(shù)化療藥物均在肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝，化療藥物所致肝損害是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，若不及時(shí)給予保肝治療，可能會(huì)導(dǎo)致肝損害進(jìn)一步加重，影響抗癌療效［2］。雙環(huán)醇是新型保肝護(hù)肝藥物，能通過(guò)清除自由基、保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體，減少肝細(xì)胞核DNA損傷及細(xì)胞凋亡，使肝細(xì)胞核DNA免受損傷及減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而降低血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶、減輕肝組織的炎性反應(yīng)壞死，防止肝纖維化，從而起到保肝護(hù)肝的作用［3］，近年來(lái)在臨床應(yīng)用廣泛。筆者觀察了雙環(huán)醇片對(duì)抗癌藥物所致肝損害患者的治療和預(yù)防作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取醫(yī)院2013年6月至2014年6月收治的確診惡性腫瘤擬行化療的患者120例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)病理檢查明確診斷，年齡0～40歲；男61例，女59例；肺癌39例，結(jié)腸癌31例，淋巴瘤8例，胃癌13例，直腸癌18例，乳腺癌9例，胰腺癌2例。排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移；合并病毒性肝炎所致肝功能異常；肝功能失代償；合并心、肝、腎等重要器官慢性基礎(chǔ)疾病和造血功能障礙；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并征得患者及其家屬知情同意。按隨機(jī)數(shù)字表法將120例患者分為治療組和對(duì)照組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1　兩組患者一般資料比較（n=60）

1.2治療方法

兩組化療用藥劑量：順鉑75mg/m2，每3周1次或分為2～3次；卡鉑按AUC=6 mg/（mL·min）給藥，每3周1次；草酸鉑130 mg/m2，每3周1次，或85 mg/m2，每2周1次；環(huán)磷酰胺750mg/m2，每3周1次；異環(huán)磷酰胺1300mg/m2，每3周連用3 d；鹽酸伊立替康180mg/m2，每2周1次；卡培他濱每日2000mg/m2，每3周連用2周；紫杉醇135～175mg/m2，每3周1次；多西紫杉醇60mg/m2，每3周1次；足葉乙苷60mg/m2，連用5 d；長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2，每周1次，每3周連用2周；絲裂霉素6～8mg/m2，每3周1次；表阿霉素80mg/m2，每3周1次；吉西他濱1000mg/m2，每周1次，連用2周；長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2，每周1次，每3周連用2周；甲氨蝶呤40 mg/m2，每周1次，連用2周；5-氟尿嘧啶1 000mg/m2，連用2 d，每2周1次。化療方案選用上述2～3種藥物聯(lián)合治療，每3周或4周為1個(gè)周期。治療組患者在化療基礎(chǔ)上同時(shí)給予雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040467，規(guī)格為每片25 mg）25mg，口服，3次/天，從化療第1天開(kāi)始服用，對(duì)照組患者不給予預(yù)防性保肝治療，治療3個(gè)周期，治療期間不使用其他保肝藥物。治療期間每周隨訪1次；如出現(xiàn)肝損害則暫停化療，給予雙環(huán)醇片25mg口服、每日3次，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常后再按照原方案和劑量繼續(xù)完成2個(gè)周期化療，共5個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4］

記錄治療期間抗癌藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，計(jì)算藥物性肝損害發(fā)生率；記錄患者肝損害癥狀和體征發(fā)生情況，包括乏力、納差、黃疸、肝區(qū)疼痛、肝腫大等；每周復(fù)查肝功能，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及總膽紅素（TBIL）等。化療后，經(jīng)排除其他活動(dòng)性肝炎及腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移等因素所致的肝功能異常，方可診斷為化療藥物性肝損害，損傷程度根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物毒副作用分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。兩組共有57例藥物性肝損害患者，采用雙環(huán)醇片治療后，肝功能指標(biāo)均較治療前明顯下降（P＜0.05），表明雙環(huán)醇片對(duì)藥物性肝損害具有良好療效。

3　討論

常用化療藥物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等主要在肝臟進(jìn)行代謝，易直接或間接引起肝功能損害［5］。聯(lián)合化療用藥時(shí)，肝損害作用更強(qiáng)［6］。在腫瘤治療過(guò)程中，其他輔助用藥（如抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、免疫抑制劑及營(yíng)養(yǎng)支持治療、激素類等）也可引起不同程度的肝損害，或加重化療藥物引起的肝損害［7］。化療藥物所致肝損害的治療及預(yù)防性保肝藥物已成為研究熱點(diǎn)［8］。

保肝藥是指具有改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能等作用的藥物，廣泛應(yīng)用于臨床肝病患者，主要包括：抗肝炎病毒藥，如干擾素；治療肝炎輔助用藥，如促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、聯(lián)苯雙酯、甘草酸二銨、水飛薊賓、硫普羅寧等；核苷類似物，如阿德福韋酯、拉米夫定、利巴韋林等［9］。雙環(huán)醇作為我國(guó)自主研制的新型保肝護(hù)肝藥，其在聯(lián)苯雙酯藥物的基礎(chǔ)上，經(jīng)調(diào)整藥物結(jié)構(gòu)和篩選后被國(guó)家批準(zhǔn)為Ⅰ類保肝護(hù)肝新藥。雙環(huán)醇對(duì)多種動(dòng)物和細(xì)胞性肝損傷均有明顯的肝保護(hù)作用，其機(jī)理可能是：抑制藥物和化學(xué)毒物引起的脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制細(xì)胞調(diào)亡，加速化學(xué)毒物、致癌物的代謝清除，提高肝內(nèi)抗氧化物巰基轉(zhuǎn)移酶水平，維持線粒體膜流動(dòng)性等［10］。

表2　兩組患者肝損害分度情況比較［例（%），n=60］

表3　兩組患者肝功能指標(biāo)比較（±s，n=60）

表3　兩組患者肝功能指標(biāo)比較（±s，n=60）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P＜0.05。

組別治療組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后ALT（U/L）28.13±12.16 31.12±8.02#26.87±10.12 64.12±14.07*AST（U/L）26.11±9.03 28.05±10.13#25.06±8.12 77.11±18.03*TBIL（μmol/L）19.06±5.13 21.10±4.26#18.99±7.57 43.47±10.64*

表4　57例藥物性肝損害患者肝功能比較（±s，n=57）

表4　57例藥物性肝損害患者肝功能比較（±s，n=57）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

時(shí)間治療前治療后ALT（U/L）108.13±62.15 34.12±4.06*AST（U/L）98.15±69.13 37.12±8.02*TBIL（μmol/L）33.06±12.15 13.43±1.64*

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)周期內(nèi)，治療組藥物性肝損害發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組不良反應(yīng)各分度發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），表明加用雙環(huán)醇片可降低藥物性肝損害發(fā)生率，且肝損害程度較輕；治療3個(gè)周期后，對(duì)照組肝功能各指標(biāo)明顯較治療前升高（P＜0.05），而治療組較治療前升高不明顯（P＞0.05），治療組升高程度明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；肝功能損害患者接受雙環(huán)醇片治療后，各肝功能指標(biāo)均較雙環(huán)醇治療前明顯下降（P＜0.05），表明雙環(huán)醇片對(duì)藥物性肝功能損害具有良好療效。

綜上所述，雙環(huán)醇片預(yù)防性保肝治療可降低抗癌藥物所致藥物性肝損害的發(fā)生率，減輕肝功能損害程度，且對(duì)藥物性肝損害有良好療效，值得臨床推廣。

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Clinical Research on Bicyclol Tablet for Preventing and Treating Anti-Cancer Drug Induced Liver Dam age

Tang Jing
（Liangshan Yi Autonomous Prefecture First People′s Hospital，Xichang，Sichuan，China 615000）

Objective To observe the clinical effect of Bicyclol Tablet for preventing and treating the anti-cancer drug induced liver damage.M ethods 120 patients with malignant tumor undergoing chemotherapy in the hospital from June 2013 to June 2014 were selected and divided into the treatment group and the control group according to the random number table，60 cases in each group.The two groups all accepted the conventional chemotherapy.The treatment group was added with oral Bicyclol Tablet 25 mg，3 times daily for 3 cycles of treatment，after appearance of the chemotherapeutic drugs caused liver damage，the chemotherapy was stopped and oral Bicyclol Tablet 25 mg was given，3 times daily，after the liver function indexes recovered to the normal levels，other 2 cycles of chemotherapy was continuously completed according to the original regimen and dosage.The chemotherapy lasted for 5 cycles.Results The occurrence rate of drug induced liver injury within 3 cycles of treatment in the treatment group was 28.33%，which was significantly lower than 66.67%in the control group（P＜0.05）；each indexing of adverse reactions in the treatment group was significantly lower than that in the control group（P＜0.05）；the liver function level after 3-cycle treatment in the control group was significantly increased compared with before treatment（P＜0.05），while the increase after treatment in the treatment group was not obvious compared with before treatment（P＞0.05），the increase degree in the treatment group was significantly lower than that in the control group（P＜0.05）；after the treatment of Bicyclol Tablet，the various liver function indexes in the patients with liver damage were significantly decreased compared with before treatment（P＜0.05）.Conclusion Bicyclol Tablet for preventive liver-protecting therapy can decrease the occurrence rate of anti-cancer drug induced liver damage，alleviates the liver damage degree，has better effect for treating drug induced liver damage and deserves clinical promotion.

bicyclol；anti-cancer drugs；chemotherapy；drug-induced liver damage

R969.4；R975+.5

A

1006-4931（2015）16-0043-03

2015-02-09）