抗病毒性肝炎藥物處方的趨勢(shì)研究

黃 鑫 馮勝民

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003）

抗病毒性肝炎藥物處方的趨勢(shì)研究

黃 鑫 馮勝民

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003）

目的 評(píng)估北京等6地區(qū)91家樣本醫(yī)院抗肝炎病毒藥臨床使用是否與國(guó)內(nèi)外最新版本的肝炎《防治指南》相符合，并優(yōu)化治療方案。方法 隨機(jī)抽取樣本醫(yī)院2011年～2013年的肝病患者處方信息，利用ACCESS、金額分析和循證分析對(duì)這些信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、處理和分析。結(jié)果 樣本地區(qū)抗肝炎病毒藥的消耗金額逐年上升；治療模式以單藥治療為主。結(jié)論 北京等6地區(qū)抗肝炎病毒藥的臨床用藥趨勢(shì)與近年公布肝炎的《防治指南》相吻合，抗肝炎病毒藥物的年消費(fèi)金額與用藥頻度同步性良好。

病毒性肝炎；核苷類似物；干擾素α；乙型肝炎；丙型肝炎

我國(guó)是肝病大國(guó)，全世界約有3億人感染乙型肝炎病毒（HBV），而中國(guó)就占40%左右。全球超過1.7億人感染丙型肝炎病毒（HCV），每年有300～400萬(wàn)新增病例，約30%發(fā)展為進(jìn)展性肝病，包括肝硬化或肝癌[1]。因此，對(duì)病毒性肝炎的防治已成為中國(guó)健康與傳染病控制中的首要問題之一。筆者依據(jù)中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）》、歐美《慢性乙型肝炎防治指南》、《中國(guó)丙型肝炎防治指南》和《2011年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)丙型肝炎防治指南》的最新標(biāo)準(zhǔn)，重點(diǎn)對(duì)臨床抗肝炎病毒藥物的治療效果、不良反應(yīng)及用藥合理性進(jìn)行評(píng)估，為進(jìn)一步規(guī)范、優(yōu)化臨床治療方案提供可靠建議。

1　資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源：選取2011年～2013年肝病治療藥物處方，包括北京、天津、上海、杭州、廣州和成都6地區(qū)91家醫(yī)院的抗肝炎病毒藥：拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b和肝病輔助治療藥品，信息包括處方編號(hào)、藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量和金額及患者年齡和疾病診斷等。采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，每月隨機(jī)抽取3～4 d（全年40 d，節(jié)假日除外）肝病患者的門診、急診和住院處方信息。

1.2DDDs值的確定：限定日劑量（DDD）參照《新編藥物學(xué)》（第17版）和藥品說明書確定，用藥頻度（DDDs）=藥品總消耗量/DDD值。

1.3研究方法：采用金額分析法、DDDs值分析法和循證分析法，對(duì)6地區(qū)的樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，歸納出各地的用藥特點(diǎn)，判斷研究藥物的用藥趨勢(shì)。

2　結(jié) 果

肝病涉及病種很廣，處方來源幾乎涉及所有臨床科室。本文利用ACCESS信息技術(shù)對(duì)原始處方信息進(jìn)行處理，結(jié)果如下：

圖1　2011年～2013年肝病患者用藥頻度（DDDs）

圖2　核苷類抗病毒藥物DDDs年增長(zhǎng)率

2.1常見病譜與人口學(xué)分析：6地區(qū)常見肝病以乙型肝炎發(fā)病率最高，丙型肝炎發(fā)病率近年來增速較快?；颊呔阅行曰颊邽橹?，約占70%，40～59歲為發(fā)病高峰期。

2.2處方金額分析：抗肝炎病毒藥物的2011年～2013年處方金額恩替卡韋最高。核苷類抗病毒藥物用藥金額年增長(zhǎng)率同樣也是恩替卡韋最高。

2.3DDDs值分析：2011年～2013年肝病患者用藥頻度（DDDs）除廣州有一定波動(dòng)外，均呈逐年上升的趨勢(shì)，其中成都最高（圖1）。核苷類抗病毒藥物DDDs年增長(zhǎng)率最高的是恩替卡韋（圖2）。

3　討論與分析

目前公認(rèn)的肝炎病毒至少有5種，其中慢性乙型肝炎（CHB）的治療仍是一個(gè)世界性的醫(yī)學(xué)難題。核苷類似物和干擾素α（α-IFN）是當(dāng)前抗肝炎病毒的主要藥物。干擾素α：臨床應(yīng)用以長(zhǎng)效制劑為主，包括聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）和聚乙二醇干擾素α-2b（PEG-IFNα-2b）。結(jié)果顯示，6地區(qū)的臨床應(yīng)用以PEG-IFNα-2a為主。PEG-IFNα-2b用量較少，本類藥物以治療丙型肝炎為主，與核苷類似物合用治療慢性乙型肝炎的用量相對(duì)較少，主要用于慢性乙型肝炎感染的兒童和年輕患者（＜35歲）。

核苷類似物：目前我國(guó)用于治療慢性乙型肝炎的核苷類似物有5種：拉米夫定（LVD）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）和替諾福韋酯（TDF）。

拉米夫定長(zhǎng)期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率，并且還可降低肝功能失代償和肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生率[2-3]。但基于LVD存在的耐藥性和停藥“反跳”等問題，以及與其他核苷類似物存在交叉耐藥，目前多個(gè)指南已不推薦LVD作為慢性乙型肝炎的單藥一線治療藥物[4]。阿德福韋酯具有廣譜抗病毒活性，用于CHB治療的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)野生HBV和LVD耐藥的HBV變異病毒株均有顯著的抑制作用[5-6]。研究顯示ADV聯(lián)合LVD治療LVD耐藥的CHB能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）恢復(fù)正常，且可降低ADV耐藥的發(fā)生率[7-8]。恩替卡韋初治乙肝患者選擇恩替卡韋治療5年累計(jì)基因型耐藥率僅1.2%，是現(xiàn)有核苷類抗病毒藥物中最低的，多個(gè)指南已將其作為核苷類藥物初治患者的一線選擇。替比夫定是一個(gè)強(qiáng)大的特異性HBV抑制劑，治療1年和2年耐藥率均顯著低于LVD。不良反應(yīng)有血清肌酸磷酸激酶升高、肌肉疼痛、無(wú)力等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變和橫紋肌綜合征[9-10]，導(dǎo)致多臟器功能衰竭甚至死亡。本品上市相對(duì)較晚，較前三個(gè)同類藥用量最小。

核苷類聯(lián)合用藥：ADV聯(lián)合LVD治療乙型肝炎已得到中國(guó)《慢性乙肝防治指南》、美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)的肯定。聯(lián)合用藥的治療方案中，以二聯(lián)用藥為主，LVD+ADV的使用率由2011年的44.77%上升到2013年的80.8%，而EVD+ADV由21.9%降到10%，ADV+LDT由24.9%降到7%。三聯(lián)治療方案逐年增加，以LVD+ADV+EVD為主，反映了當(dāng)前病毒耐藥的嚴(yán)峻狀況。

干擾素的聯(lián)合應(yīng)用：干擾素制劑聯(lián)合核苷類似物的治療方案有：α-IFN+LVD、α-IFN+EVD、α-IFN+ADV，而α-IFN+LDT的方案使用較少。聯(lián)合治療雖可減少病毒耐藥突變，但療效并未明顯提高。α-IFN與利巴韋林合用是治療丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)方案。因此，聯(lián)合治療將是今后研究的方向之一。

核苷類似物和干擾素-α的年金額消耗與用藥頻度同步性良好，治療模式以單藥治療為主，聯(lián)合用藥以LVD+ADV為主，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南相符合。3年來，盡管抗乙肝藥的用量逐年增長(zhǎng)，但6地區(qū)乙肝的住院患者百分比沒有明顯下降，說明目前對(duì)乙肝發(fā)病尚未能良好的控制，主要原因是HBV的耐藥性。

雖然目前慢性乙型肝炎的抗病毒治療現(xiàn)狀并不理想，但是降低病毒載量，對(duì)控制病情的進(jìn)展和演變是有積極意義的。治療HBV感染的目的是持久性的病毒清除，不能僅靠單一的作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)，還需要具有不同作用模式的藥物和綜合措施，進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。筆者認(rèn)為，隨著病毒耐藥程度的加重，抗病毒藥物之間的聯(lián)合使用將是臨床迫切需要研究的重點(diǎn)。另外，肝病患者（尤其是老年人）往往還伴有其他疾病，臨床用藥復(fù)雜，藥物間相互作用的合理性有待進(jìn)一步探討。

[1]Thomson BJ，F(xiàn)inch RG.Hepatitis C virus infection [J].Clin Microbio lInfect，2005，11（2)：86-94.

[2]Chen CY，Ni YH，Chen HL，et al.Lamivudine treatment in infantile fulminant hepatitis B [J].Pediatr Int，2010，52（4)：672-674.

[3]Shin SR，Koh KC，Gwak GY，et al.A low viral load predicts a higher initial virologic response to adefovir in patients with Lamivudineresisitant chronic hepatitis B[J].Gut Liver，2010，4（4)：530-536.

[4]Gan P，Peng F.Progress in the treatment of hepatitis B[J].Med Review，2010，16（5)：720-721.

[5]Zhang CH，Wang HY.Progress research of adefovir dipivoxil[J]. Hebei Medl J，2006，28（5)：415-416.

[6]Zhu JD，Ma KF，Xu ZY，et al.Research progress of adefovir dipivoxil treatment in chronic hepatitis B[J].Herald Med，2010，29（10)：1318-1320.

[7]Lampertico P，Vigano M，Manenti E，et al.Low resistance to adefovir combined with lamivudine： a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients[J].Gastroenterology，2007，133（5)：1445-1451.

[8]Rapti I，Dimou E，Mitsoula P，et al.Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant.HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].Hepatology，2007，45（2)：307-313.

[9]Liu CY，Xie ZY，Qin L.Rare adverse reactions of Telbivudine：transverse lines rhabdomyolysis[J].Drug Adverse Reactions Magaz，2009（3)：201-203.

[10]Yu HQ.Telbivudine induced rhabdomyolysis in 1 patients[J].J Chin Clin Pharm，2010，19（1)：57.

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1671-8194（2015）25-0092-02