甲巰咪唑致肝損害1例臨床分析

楊金玲

（廣西柳州醫學高等專科學校第二附屬醫院藥劑科，廣西 柳州 545006）

甲巰咪唑致肝損害1例臨床分析

楊金玲

（廣西柳州醫學高等專科學校第二附屬醫院藥劑科，廣西 柳州 545006）

目的 探討甲巰咪唑致肝損害的臨床特點，為臨床安全、合理使用甲巰咪唑提供參考。方法 對甲巰咪唑致藥物性肝炎病例進行回顧，并從臨床表現、作用機制、危險因素、防治措施等方面進行分析。結果 71歲女性患者，藥物性肝炎在服用甲巰咪唑后的1個月后發生，甲巰咪唑的劑量為30 mg/d，停藥1個月以及保肝藥物治療后肝功能恢復正常。結論 甲巰咪唑治療甲亢可能發生藥物性肝損害故使用甲巰咪唑時應有用藥指征，定期監測肝功能，尤其是在開始藥物治療的4周內，臨床應注意監測肝功能，通常停藥后6周內肝功能恢復正常。一旦發生肝損害應及時減量或停藥，并采取相應治療措施，避免聯合用藥，并注意劑量和療程等。

甲巰咪唑；肝損害；不良反應

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是多種原因引起體內甲狀腺激素過多，代謝異常增高所致的一系列癥狀的總稱。治療方法包括內科藥物治療、甲狀腺切除術和放射性碘131治療。甲巰咪唑（Methimazole）作為甲亢的基礎用藥，其作用機制為抑制甲狀腺內過氧化物酶，阻止碘離子氧化，從而抑制甲狀腺激素的生物合成。它只抑制甲狀腺激素的合成，不影響碘的吸收，也不影響已經合成的激素的釋放。本品口服后由胃腸道吸收迅速完全，半衰期3～6 h，甲琉咪唑及代謝產物約65%～80%于48 h內經尿排出。本品用于治療Graves病、甲狀腺腺瘤、結節性甲狀腺腫及甲狀腺癌所引起的各種類型的甲狀腺功能亢進癥。用于甲亢保守治療的療程為6個月～2年[1]。甲巰咪唑常見的不良反應（ADR）包括皮疹或皮膚瘙癢，發生率為5%～6%[2]；罕見的ADR包括血液系統異常（血小板減少、全血細胞減少）和肝膽損傷，本文為1例肝損害的不良反應分析。

1　資料與方法

1.1病例資料：患者女性，71歲，于2014年4月8日首次到我院核醫學科門診就診，甲狀腺功能（FT3）4.4 6pg/L，游離T4（FT4）27.88 pmol/L，三碘甲狀腺原氨酸（T3）3.33 nmol/L，四碘甲狀腺氨酸（T4）240.29 nmol/L，促甲狀腺激素（TSH）0.04 IU/mL，甲狀腺超聲顯示：甲狀腺增大，兩葉多發結節，部分結節伴液化、鈣化。診斷：結節性甲狀腺腫繼發甲狀腺功能亢進癥。于4月25日開始服用甲巰咪唑（賽治，德國默克公司生產，批號：105749）10 mg，tid，五海癭瘤丸1丸，tid至入院。因7 d前全身皮膚、鞏膜染黃，尿黃如茶色，伴乏力、納差、惡心、腹部隱痛及全身皮膚瘙癢之主訴于2014年5月30日入院。查體：體溫36.5 ℃，心率100次/分，呼吸20次/分，血壓135/90 mm Hg，實驗室檢查血白細胞6.29×109/L，中性粒細胞計數3.87×109/L；皮膚，鞏膜輕度染黃無皮下出血點及瘀斑，無肝掌及蜘蛛痣。考慮為甲巰咪唑引起的肝功能異常及皮膚瘙癢。遂停用甲巰咪唑，其他治療不變，并給予依巴斯丁片10 mg，1次/天，口服至皮服瘙癢逐漸消失，給予保肝治療：注射用還原型谷胱甘肽1.2 g+5%葡萄糖注射液250 mL，1次/天靜滴（5月30日至6月10日）；異甘草酸鎂注射液200 mg+10%葡萄糖注射液250 mL，1次/天靜滴（6月10日至6月25日），甘草酸二胺注射液30 mL+10%葡萄糖注射液250 mL，1次/天靜滴（6月25日至7月1日），多烯磷脂酰膽堿注射液465 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，1次/天靜滴（6月10日至7月1日），肝功能指標變化情況見表1。經過積極護肝、退黃等對癥處理，患者于7月1日服碘131化鈉15 mci，服藥過程順利，無不良反應，予隔離，患者病情穩定，要求出院，予出院。

1.2診斷標準：根據臨床上“藥物性肝損害”的參考診斷標準，甲巰咪唑致肝損害的診斷需滿足以下條件：①使用甲巰咪唑前肝功能正常。②使用甲巰咪唑后發生膽汁淤積性肝損害，藥物致膽汁淤積性肝損害的定義為總膽紅素（TBil）和堿性磷酸酶（ALP）大于正常上限2倍[3]，且滿足ALT/ALP≤2[4]。③病毒性系列及自身免疫性肝炎抗體譜陰性。④無導致急性肝損害的全身因素存在。⑤未同時使用其他已知肝毒性的藥物。⑥肝臟超聲未見肝內外膽管擴張。⑦停藥后肝功能恢復[5]。

2　討 論

患者既往肝功能正常，服用甲巰咪唑后出現全身皮膚、鞏膜染黃，尿黃如茶色，伴乏力、納差、惡心、腹部隱痛及全身皮膚瘙癢，肝功能檢查異常，停用甲巰咪唑后，給予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、甘草酸二胺、多烯磷脂酰膽堿護肝，依巴斯丁抗變態反應治療對癥治療，患者癥狀好轉，黃疸消褪，AST、ALP恢復正常，ALT、DBIL、TBIL、GGT、TBA均回落近正常值。因此，考慮患者的肝功能損害為甲巰咪唑所致。

表1　入院后當日至出院肝功能指標變化情況

甲巰咪唑為咪唑類抗甲狀腺藥物，目前廣泛應用于臨床。致肝損害屬于罕見的藥物不良反應，迄今為止，國外文獻報道僅20余例[6]，國內文獻報道10余例[7]。大多數為女性，此文中患者也為女性，可能與甲亢在女性高發有關。抗甲狀腺藥物致肝損害發生機制目前尚未清楚，有觀點認為，甲巰咪唑致膽汁淤積性肝損害與服藥劑量無關。主要與機體的異質性反應有關，免疫介導的肝細胞損傷或變態反應可能在其中起重要作用[8]。本資料患者在發現患有甲亢后，自行門診開藥服用，服藥期間未行肝功能檢查。鑒于此藥有肝損害的不良反應，醫師在應用此藥期間應密切監控患者是否出現肝損傷的癥狀或征兆，定期監測。甲巰咪唑致肝損傷主要表現[9]為消化道癥狀，包括食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹脹等，占66%；其次為血清氨基轉移酶升高或膽汁淤積型黃疸，包括AST、ALT、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GGT）、直接膽紅素（DB）、總膽紅素（TB）增高，同時還可伴粒細胞減少（0.2%～0.4%）。如果出現肝損傷疑似病例，應立刻中斷甲巰咪唑的治療，同時對患者的肝損傷情況進行評估并提供醫療支持。

3　甲巰咪唑的合理使用及注意事項

甲巰咪唑導致的肝損害較為罕見，甲狀腺功能亢進本身也會引起轉氨酶增高，在用藥前檢查基礎的肝功能，以區別是否為藥物的不良反應。如發現肝功能異常，應減量或停藥，同時加用保肝藥，絕大多數患者在1個月內能恢復正常。

需要注意的幾點：①注意劑量個體化。根據疾病的嚴重程度，甲巰咪唑起始劑量為15～40 mg，但在治療過程中需結合患者情況進行個體化用藥。②定期檢查血象及肝功能。甲巰咪唑致肝損傷最常發生于初次用藥后3個月內。所以治療甲亢應在用藥3個月內檢測肝功能，并定期隨診，每4～6周監測1次肝功能。③注意合并用藥的問題。有文獻報道甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶在粒細胞缺乏癥這一不良反應上存在交叉反應[10]，因此不主張二者替換使用，可改用其他方法治療。首選碘131治療。

[1] 李祥霞.136例甲巰咪唑不良反應報告分析[J].臨床藥物治療雜志, 2011,9（3):53.

[2] Wiberg JJ,Nuttall FQ.Methimazole toxicity from high doses[J]. Ann Intern Med,1972,77（3):414.

[3] Navarro VJ,Senior JR.Drug -related hepatotoxicity [J].N Engl J Med,2006,354（7):731-739.

[4] Danan G,Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug -induced liver injuries[J].J Clin Epidemiol,1993,46（11):1323-1330.

[5] 沈明艷,何一凡,張金蘋,等.甲巰咪唑致膽汁淤積性肝損害4例臨床分析[J].中日友好醫院學報,2012,26（4):199-201.

[6] Mikhail NE.Methimazole -induced cholestatic jaundice [J].South Med J,2004,97（2):178-182.

[7] 錢掩映,楊升偉,吳笑英,等.甲巰咪唑致肝內膽汁淤積性黃疸兩例報道并文獻復習[J].中華內分泌代謝雜志,2011,27（1):88-90.

[8] 蔡曉頻,李光偉.抗甲狀腺藥物與肝損害[J].國外醫學內分泌學分冊,2000,20（2):79-81.

[9] 潘偉,陳漢華,毛樹懌.抗甲狀腺藥物導致藥物性肝損害280 例臨床分析[J].現代醫藥衛生,2013,29（11):1 073.

[10] Cooper DS.Antithyroid drugs [J].N Engl J Med,2005,352（9):905-917.

A Sulfhydryl Imidazole Cause Liver Damage： 1 Case of Clinical Analysis

YANG Jin-ling
（Department of Pharmacy， Second Affiliated Hospital of Liuzhou Medical College， Liuzhou 545006， China）

Objective To investigate the clinical features of liver damage induced by methimazole, clinical safety, provide reference for rational use of methimazole. Methods A review of the case of methimazole induced drug hepatitis, and carries on the analysis from the aspects of clinical manifestations, mechanism， risk factors， prevention and control measures. Results 71 year old female patient， drug hepatitis in one month after taking methimazole occurred, methimazole dose was 30 mg/d, one month of drug withdrawal and liver protection drugs in the treatment of liver function returned to normal. Conclusion Methimazole treatment of hyperthyroidism may occur in drug-induced liver injury the use of methimazole should be the drug indication, regular monitoring of liver function， especially at the start of drug treatment for 4 weeks， clinical attention should be paid to monitor liver function， usually after stopping the medicine， liver function returned to normal within 6 weeks. Once the occurrence of liver injury should be timely reduction or withdrawal， and take corresponding measures to avoid treatment， drug combination， and pay attention to the dosage and course of treatment etc.

Methimazole； Liver injury； Adverse reaction

R969.3；R581.1

B

1671-8194（2015）31-0195-02