單純性甲狀腺自身抗體陽性孕婦妊娠結局臨床觀察

魏璐　劉穎

單純性甲狀腺自身抗體陽性孕婦妊娠結局臨床觀察

魏璐劉穎

目的 觀察早期妊娠時甲狀腺功能正常僅甲狀腺自身抗體陽性與陰性孕婦妊娠合并癥、并發癥及妊娠結局的區別，了解甲狀腺自身抗體對妊娠的影響。方法 選擇妊娠早期523例甲狀腺功能正常、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）或（和）甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性孕婦為觀察組，1046例甲狀腺功能正常、甲狀腺自身抗體陰性妊娠早期孕婦為對照組，隨訪妊娠結局。結果 觀察組與對照組孕婦妊娠中晚期發生妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病及亞臨床甲狀腺功能減退，臨床甲狀腺功能減退的比例差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組與對照組孕婦流產、早產、胎膜早破、胎兒窘迫發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05），新生兒窒息率，低體重兒發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 妊娠早期甲狀腺功能正常而甲狀腺自身抗體陽性的孕婦妊娠中晚期發生妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病及亞臨床甲狀腺功能減退，臨床甲狀腺功能減退的比例明顯增多，不良妊娠結局事件增多，因此，應當重視妊娠早期甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體篩查，并關注單純性甲狀腺自身抗體陽性的孕婦。

甲狀腺過氧化物酶抗體 甲狀腺球蛋白抗體 妊娠合并癥 妊娠結局

甲狀腺疾病在女性群體中的發病率較高，尤其是在妊娠特殊生理階段，甲狀腺更易受到不同的生理影響而引發孕婦甲狀腺相關疾病。臨床上就孕婦甲狀腺功能減退及功能亢進等情況，現已通過干預來防止不良妊娠結局的發生，然而針對孕婦合并單純甲狀腺自身抗體陽性，臨床上未加以重視。現有研究發現，甲狀腺自身抗體陽性將增加孕婦甲狀腺功能減退的風險，并與妊娠婦女流產、早產等產科并發癥密切相關。對甲狀腺功能正常、抗體陽性者是否需要治療，尚存在爭議。本文探討孕婦單純甲狀腺自身抗體陽性對妊娠結局的影響。報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 選取2011年1月至2015年1月本院產科就診，妊娠12周前甲狀腺功能正常、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）或（和）甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）陽性孕婦523例為觀察組；隨機抽取同期1046例甲狀腺功能正常、TPO-Ab和TG-Ab陰性孕婦為對照組。納入標準：本院正規建檔孕婦，隨診可靠，排除既往甲狀腺疾病及其他自身免疫疾病史，年齡20～35歲。無內外科合并癥，B超檢查證實為單胎，血清促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）均在正常范圍。兩組孕婦的年齡、孕產次、初診檢查孕周等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法 （1）所有入選孕婦于早孕（＜12周），晚孕（＞28周）檢查TSH、FT4、TPO-Ab、TG-Ab水平，必要時給予處理，追蹤妊娠結局，記錄孕期流產、早產，妊娠期高血壓疾病，妊娠期糖尿病，產后出血，新生兒窒息，低體重兒發生例數。孕期復查發現臨床甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退均積極處理，轉內分泌科就診，給予左甲狀腺素治療，依據患者體質量、TSH、心功能等具體情況起始劑量不同，每2～4周復查甲狀腺功能，TSH＜3.0 mU/L為達標。（2）診斷標準：按照2012版《妊娠和產后甲狀腺的疾病診治指南》［1］，臨床型甲狀腺功能減退：TSH高于正常上限，FT4低于正常下限。亞臨床甲狀腺功能減退：TSH 高于正常上限，FT4正常范圍。單純低T4血癥：TSH 正常范圍，FT4低于正常下限。TSH正常范圍：妊娠早期0.1～2.5 mU/L，妊娠中期0.2～3.0mU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mU/L；FT4正常范圍：11.5～22.7pmo/L； TPO-Ab和TG-Ab正常上限均為60U/ml，＞60 U/ml為陽性。

1.3統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件。計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1觀察組與對照組孕婦妊娠合并癥、妊娠并發癥比較 觀察組與對照組孕婦妊娠中晚期發生妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、亞臨床甲狀腺功能減退及臨床甲狀腺功能減退的比例差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1　觀察組與對照組孕婦妊娠合并癥、妊娠并發癥比較（%）

2.2觀察組與對照組妊娠結局比較 觀察組與對照組孕婦流產、早產、胎膜早破、胎兒窘迫發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05），新生兒窒息率，低體重兒發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2　觀察組與對照組妊娠結局比較（%）

3　討論

甲狀腺作為機體內碘的代謝器官，其組織成分復雜。甲狀腺自身抗體產生的主要原因是由于自身對甲狀腺各種組織結構的免疫反應性過強。其中作為抗原成分最多見的是甲狀腺濾泡細胞合成的甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺過氧化物酶（TPO），其相應自身抗體分別是TgAb 和TPOAb。TPO是甲狀腺素生成所必需的關鍵酶，是一種以血紅蛋白為輔基的膜結合糖蛋白分子，分子質量為100ku，主要分布在甲狀腺細胞頂緣和內質網，在甲狀腺功能上起較大的作用，涉及甲狀腺素的合成、甲狀腺球蛋白的碘化。TPO是自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）的一種自身抗原，可以刺激機體免疫系統產生抗體TPO-Ab。TPO-Ab作為AITD的一種重要的自身抗體，可通過激活補體、抗體依賴細胞介導的細胞毒作用和致敏的T殺傷細胞直接殺傷等，引起甲狀腺濾泡損傷，間接的抑制甲狀腺素的合成，導致甲狀腺功能減退。所以TPO-Ab水平的檢測，對AITD的診斷、病程進展、用藥和預后的觀察比較特異、直接和靈敏可靠，是診斷AITD 的一項不可缺少的實驗室指標，國際上已將TPO-Ab水平作為AITD的一個重要常規檢測項目。Tg是一種由甲狀腺上皮細胞合成和分泌的可溶性碘化糖蛋白，分子質量660ku，由2748個氨基酸組成。其是T3、T4 的生物合成前體，主要是以膠體形式貯存于甲狀腺濾泡腔中，正常人血清中含量極微，基本作用是儲存及合成甲狀腺素。TG-Ab 是人的各種自身抗體中最典型的器官特異性抗體，以IgG類為主，IgA類占20%，IgM 類占5%。血清中TG-Ab的升高見于甲狀腺濾泡結構異常或濾泡結構破壞，在自身免疫性甲狀腺炎患者中可發現TG-Ab濃度升高，出現頻率大約是70%～80%，毒性彌慢性甲狀腺腫（Graves病）TG-Ab的陽性率約為60%。在國內，育齡婦女中發現甲狀腺自身抗體的陽性率接近9%［2］，在國外更是高達15%［3］。

本文觀察組孕婦至妊娠晚期，妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病發生率高于對照組。正常懷孕時，孕婦的胎盤中能夠產生催乳素、孕酮、雌激素、皮質醇等激素。這些激素不僅能拮抗胰島素功能，升高餐后血糖，而且使孕婦下丘腦-垂體-靶腺軸處于一種特殊的應激狀態。下丘腦-垂體-靶腺軸是控制激素分泌穩態的調節環路，其中激素間可相互影響，如丘腦-垂體-甲狀腺軸、丘腦-垂體-腎上腺皮質軸及丘腦-垂體-性腺軸。調節環路中任一環節障礙，都將破壞這一軸系激素分泌水平的穩態［4］。甲狀腺抗體陽性可能影響下丘腦-垂體-靶腺軸環路激素分泌調節，從而導致孕婦內分泌及自主神經功能紊亂，其中后者是甲狀腺自身抗體陽性孕婦GDM及妊娠期高血壓疾病發生率增加的一個可能的機制。同時，本文觀察組孕晚期發生亞臨床甲狀腺功能減退、臨床甲狀腺功能減退高于對照組，據此推測，妊娠早期單純甲狀腺自身抗體陽性婦女一方面存在甲狀腺自身抗體對甲狀腺持續損傷，另一方面可能已經存在潛在甲狀腺功能受損，妊娠晚期發展為甲狀腺失代償，而出現甲狀腺功能異常。本文觀察組與對照組孕婦相比流產、早產、胎膜早破、胎兒窘迫發生率比較有顯著差異，更易發生妊娠不良結局，與吳妙瓊等［5］報道一致。一項薈萃分析也顯示，甲狀腺自身抗體與流產、早產等的發生存在高度相關性［6］。雖然較多研究證實單純AT-Ab 陽性者與不良妊娠結局之間存在關聯，但其發病機制與不良妊娠結局之間的因果關系尚不清楚［7］。甲狀腺自身抗體陽性對女性生殖、妊娠的影響機制可能為：（1）免疫異常：異常的免疫狀態可能導致不穩定的植入過程。（2）胎盤損害：甲狀腺抗體對胎盤反應性增高，胎盤功能降低，或影響胎盤激素，甲狀腺自身抗體與這些激素相互作用，導致流產、死胎等不良結局。（3）甲狀腺激素輕微不足：易在敏感的妊娠期導致一系列不良妊娠結局。（4）黃體假說：自身抗體通過交叉免疫反應抑制人絨毛膜促性腺激素對黃體受體的作用，導致黃體功能不全，誘發不孕與流產。

目前，甲狀腺自身抗體陽性患者妊娠期的治療方法主要有： LT4替代療法、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制療法和硒元素替代療法。國外的一項meta分析［8］研究得出，在甲狀腺自身抗體陽性的孕婦中，經甲狀腺素治療后其發生流產的相對危險度降低了52%，而早產的相對危險率降低69%。有研究顯示，單純性甲狀腺自身抗體陽性孕婦在經過口服甲狀腺素片治療后其發生流產的概率較未經治療的婦女明顯降低［9］。Ensom MH等［10］報道了因自身免疫因素導致復發性流產的患者，其中53%的患者發現血清中存在高滴度的TPOAb；對抗體陽性患者采取靜脈注射免疫球蛋白治療，具體的治療方案為在準備妊娠前2周推注免疫球蛋白200mg/kg，妊娠成功后每4周給予同樣免疫球蛋白劑量，直至妊娠晚期。堅持用藥至妊娠3個月后，其妊娠成功概率較未接受藥物干預組明顯增高。對于連續2次甲狀腺自身抗體陽性的復發性流產患者，Reznikoff-Etievant 等應用潑尼松與阿司匹林治療，妊娠成功率為84.6%［11］。國內也有學者采用小劑量潑尼松和阿司匹林方案，自妊娠前3個月開始服用，并有成功的報道［12］。但免疫抑制療法目前尚缺乏大樣本、隨機臨床的對照試驗，尚須進一步探討。Anastasilakis AD 等［13］研究發現元素硒在治療甲狀腺功能正常孕婦單純TPOAb陽性有著獨特的優勢，硒元素不但在甲狀腺激素的合成和代謝過程中必不可少，而且是體內谷胱甘肽過氧化物酶的重要組成成分，后者在保護機體神經、修復機體損壞上發揮著強大的抗氧化作用。在治療單純型甲狀腺自身抗體陽性時應用口服甲狀腺素片合并硒，經過一段時間治療后測得患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體滴度比單純應用甲狀腺素片治療時滴度顯著下降，但報道合并硒治療則劑量應維持≥100mg/d。目前對于聯合硒治療單純性甲狀腺自身抗體陽性尚未形成統一看法，仍需進一步驗證。

本資料中，甲狀腺功能正常僅單純檢測出甲狀腺自身抗體陽性的妊娠婦女整個妊娠過程中患妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病及甲狀腺疾病的風險增加，而且與其最終不良妊娠結局的發生關系密切。因此，有必要對高危人群進行篩查檢測，定期復查，早期診斷并及時給予干預治療，希望能對減少母嬰不良結局，提高人口素質有所裨益。

1滕衛平，段濤，寧光，等. 妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南.中華內分泌代謝雜志，2012，28（5）： 354～371.

2陳彥彥，滕衛平，單忠艷，等. 妊娠前半期甲狀腺功能減退癥的臨床流行病學調查. 中華內分泌代謝雜志，2009，24（6）： 597～600.

3De Groot L，Abalovich M，Alexander EK，et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum： an Endocrine Society clinical practice guideline.The Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism， 2012，97（8）：2543～2565.

4曾姝麗，蘇放明.亞臨床甲狀腺功能減退與妊娠期糖尿病的關系.實用婦產科雜志，2013，29（1）：22～24.

5吳妙瓊，劉艷虹，譚曉軍，等.妊娠早期單純性甲狀腺自身抗體陽性與不良妊娠的關系.廣東醫學，2013，34（11）：1718～1720.

6Van den Baogaard E，Vissenberg R，Land JA，et al.Significance of（sub）clinical thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy：a systematic review.Hum Report Update， 2011， 17（5）： 605～609. 7張敦蘭，金志春.甲狀腺自身抗體對甲狀腺功能正常女性生殖與妊娠的影響. 實用婦產科雜志，2012，28（4）：259～261.

8Thangaratinam S，Tan A，Knox E，et al. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth： meta-analysis of evidence. BMJ，2011，76 （342）：2451～2462.

9Haddow JE，McClain MR，Palomaki GE et al. Thyroperoxidase and thyroglobulin antibodies in early pregnancy and placental abruption. Obstetrics and Gynecology，2011，117（2）：287～292.

10Ensom MH， Stephenson MD. A two-center study on the pharmacokinetics of intravenous immunoglobulin before and during pregnancy in healthy women with poor obstetrical histories. Human Reproduction，2011，26（9）：2283～2288.

11Reznikoff-Etievant MF，Cayol V，Zou GM，et al. Habitual abortions in 678 healthy patients： investigation and prevention. Hum Reprod， 1999，14（8）： 2106～2109.

12高金瑜，王謝桐.甲狀腺自身抗體與復發性流產關系的初步探討.中國實用婦科與產科雜志，2006，22（12）： 915～917.

13Anastasilakis AD，Toulis KA，Nisianakis P，et al. Selenomethionine treatment in patients with autoimmune thyroiditis： a prospective，quasirandomised trial. Int J Clin Pract，2012，66（4）： 378～383.

Objective To observe the effect of thyroid autoantibodies to the pregnancy complications and outcomes in early pregnancy women with normal thyroid function. To explore the effect of thyroid autoantibodies in pregnancy.Methods The study group were 523 cases of early pregnant women with normal thyroid function whose thyroid peroxidase antibody or（and）thyroglobulin antibody were positive.The control group were another 1046 cases of early pregnant women with normal thyroid function whose thyroid autoantibody were negative. Their pregnancy outcomes were followed. Results The Incidence of gestational diabetes，hypertensive disorders in pregnancy，subclinical hypothyroidism，clinical hypothyroidism during the second and third trimester of pregnancy was compared，and the difference in the two groups was significant（P＜0.05）. There were differences in the incidence of miscarriage，premature birth，premature rupture of membranes，fetal distress（P＜0.05）.But there were no differences in the incidence of neonatal asphyxia，low birth weight children（P＞0.05）.Conclusion The Incidence of gestational diabetes，hypertensive disorders in pregnancy，subclinical hypothyroidism，clinical hypothyroidism during the second and third trimester of pregnancy were higher in early pregnant women with normal thyroid function whose thyroid autoantibody were positive.The incidence of adverse pregnancy outcomes was also higher.So we should pay attention to thyroid function and thyroid autoantibodies screening in early pregnancy and follow-up simple thyroid autoantibody-positive pregnant women.

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