脂蛋白相關磷脂酶A2 Hcy及CRP水平與冠心病患者心衰的關聯分析

羅菲菲　陸東風　莊義浩

脂蛋白相關磷脂酶A2 Hcy及CRP水平與冠心病患者心衰的關聯分析

羅菲菲陸東風莊義浩

目的 觀察脂蛋白相關磷脂酶A2、同型半胱氨酸及C反應蛋白水平與冠心病患者心力衰竭（心衰）的關聯。方法 選擇2011年7月至2014年4月冠心病患者203例為觀察對象，按心功能分級分為4組，檢測患者入院時C反應蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）的水平，分析不同心功能分級患者間三項指標的區別及相關性分析，隨訪1年，統計預后不良事件的發生情況，通過受試者工作特征曲線（ROC）分析三項指標與預后不良事件的關系，計算曲線下面積（AUC）。結果 三項指標隨冠心病患者心功能的不同，呈現上升趨勢，總體區別差異有統計學意義（P＜0.05），logistic回歸分析表明三項指標與心衰存在相關性，三項指標間不存在明顯的相關性（P＞0.05），對CRP、Hcy、Lp-PLA2與預后不良事件的發生情況的關聯，描繪ROC曲線，其曲線下面積（AUC）分別為CRP：0.748；Hcy：0.683；LpPLA2：0.696，差異無統計學意義（P＞0.05），以ROC曲線分析所得臨界值對CRP、Hcy、Lp-PLA2分類，CRP、Hcy、Lp-PLA2水平升高的患者發生預后不良事件的比例明顯高于不升高的患者。結論 心功能分級高的患者的CRP、Hcy、Lp-PLA2水平升高明顯升高，與心功能分級存在關聯，三項指標升高的患者預后不良事件的風險明顯增加。

脂蛋白相關磷脂酶A2 同型半胱氨酸 C反應蛋白 心功能 預后不良事件 關聯

冠心病是臨床常見的多發性疾病，心力衰竭（心衰）是冠心病的進一步發展，對患者的健康狀況、生活質量存在嚴重的影響，及時預防、早期發現心功能衰竭的征兆，對患者的治療意義重大。冠心病的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化，研究已證實在冠狀動脈粥樣硬化的系列病變中，炎癥反應是重要的病理機制之一［1］，炎癥的相關標志物與冠心病的病情之間存在一定關聯性。目前，已有關于炎癥因子與冠心病關聯的臨床研究，本資料觀察了冠心病患者入院時脂蛋白相關磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）及C反應蛋白（C-reactlveprotein，CRP）水平與心功能的關聯，報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇2012年1月至2014年12月在深圳市第二人民醫院心內科住院的冠心病患者203例為觀察對象，按照NYHA心功能分級（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級）分為觀察Ⅰ組35例、觀察Ⅱ組41例、觀察Ⅲ組39例、觀察Ⅳ組88例。所有觀察對象近2周內無急慢性嚴重感染，無自身免疫性疾病、風濕性疾病、血液病等病史，無腦血管及周圍血管病史。

1.2診斷標準及治療 冠心病診斷［2］根據患者典型的癥狀和體征以及特征性心電圖表現和實驗室檢查得出，急性心力衰竭診斷采用中華醫學會心血管病學分會2010年急性心力衰竭診斷和治療指南中標準進行［3］，慢性心力衰竭采用中華醫學會心血管病學分會2007年在慢性心力衰竭診斷治療建議中提出的標準［4］。治療方案根據患者病情，參考中華醫學會心血管病學的相關指南進行，患者自入院起計算時間，隨訪跟蹤1年。登記1年中預后不良事件發生情況，包括：（1）接受PCI治療。（2）進行冠脈搭橋手術。（3）因診斷治療需求，而收入心臟專科病房或ICU接受治療。

1.3檢查指標 各組患者入院時詢問記錄其性別、年齡，既往有無高血壓、糖尿病病史，常規進行血脂、血糖的檢查，對患者的心功能進行評價，檢查并記錄入院時血清CRP、Hcy、Lp-PLA2的水平。CRP、Hcy及血脂、血糖采用全自動生化分析儀進行檢測（儀器型號：Olmypus AU2700），CRP、Hcy試劑及校準采用上海申能德賽生物科技有限公司產品。Lp-PLA2檢測采用ELISA法，試劑盒來自美國RD公司，酶標儀采用芬蘭雷博公司MK3型，固定實驗員進行操作。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間數據比較采用one-way anova進行，計數資料比較采用χ2檢驗分析。CRP、Hcy、Lp-PLA2水平的相關性分析采用Pearson分析；CRP、Hcy、Lp-PLA2水平與心功能水平的關系采用logistics回歸分析；CRP、Hcy、Lp-PLA2水平對預后不良事件發生情況的關聯度采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，曲線下面積（AUC）的比較采用Z檢驗進行。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1各組患者間一般資料比較 患者入院后常規調查年齡、性別、高血壓史、糖尿病史，檢查血脂、血糖等生化指標，進行統計分析，各組間年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、甘油三酯、膽固醇、空腹血糖等指標之間差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1　各組患者間一般資料比較（x±s）

圖1　CRP、Hcy、Lp-PLA2與心衰之間的ROC曲線圖

2.2三項指標的水平比較及與心功能水平的關系各組患者在入院時CRP、Hcy、Lp-PLA2水平的比較，在不同患者間，隨著心功能分級加大，這三項數據的平均水平也呈現上升趨勢，不同組患者間差異有統計學意義（P＜0.01）；采 用 多 項logistic回歸分析對CRP、Hcy、Lp-PLA2與心功能水平的關系進行分析，CRP、Hcy、Lp-PLA2與心功能水平均存在關聯，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

表2　患者入院時CRP、Hcy、Lp-PLA2水平的比較（x±s）

2.3患者間CRP、Hcy、Lp-PLA2水平的相關性分析 對各組患者的CRP、Hcy、Lp-PLA2水平有無相關性，采用Pearson 相關性分析進行分析，三項指標間均不存在顯著相關性，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3　患者間CRP、Hcy、Lp-PLA2水平的相關性分析

2.4患者間CRP、Hcy、Lp-PLA2水平與發生預后不良事件的關聯性分析 隨訪1年，登記預后不良事件發生情況，將患者安裝有無預后不良事件發生分為有事件組（113例）及無事件組（90例）。對CRP、Hcy、Lp-PLA2與預后不良事件是否發生，采用SPSS軟件描繪ROC曲線（見圖1），以CRP≥14.20g/ml為診斷分界值，曲線下面積（AUC）為0.748，（95% CI：0.680～0.817）；Hcy曲線下面積0.683，（95% CI：0.605～0.760）；LpPLA2曲線下面積0.696，（95% CI：0.621～0.772）。對CRP、Hcy、Lp-PLA2的曲線下面積采用Z檢驗兩兩進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5患者間CRP、Hcy、Lp-PLA2水平與預后不良事件關聯的分析 將患者按ROC曲線分析所得診斷分界值，對全部患者進行分組，分為升高組與不升高組，CRP、Hcy、Lp-PLA2水平升高組患者，發生預后不良事件的比率分別為（69.7%，93.2%，66.1%），明顯高于不升高的患者（44.7%，45.3%，42.8%），差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4　患者間CRP、Hcy、Lp-PLA2水平與預后不良事件關聯的隨訪跟蹤

3　討論

近年來，隨著飲食結構以及生活方式的不斷變化，中國冠心病的發病率逐年攀升，病死率長期位于各種疾病所致病死率的首位［5］。現已證實冠心病的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化，隨著對動脈粥樣硬化機制研究的深入，國外有學者提出動脈粥樣硬化是炎癥性疾病的一種［6］，并得到一系列研究的支持［7，8］，臨床學者也認同炎癥反應在動脈粥樣硬化的發生及進展中起到重要的作用，是冠心病惡性事件的基礎，認為炎癥因子可以幫助臨床醫師預測心血管疾病的危險性。

Lp-PLA2是磷酯酶A2超家族GVⅡ成員，主要由成熟的巨噬或淋巴細胞合成分泌，可在血漿中被檢測到的Lp-PLA2通常與脂蛋白顆粒結合存在［9］，被認為是一種能獨立預測心血管事件的炎癥因子［10］。在循環中，氧化型低密度脂蛋白在Lp-PLA2作用下水解生成溶血磷脂酰膽堿與氧化型游離脂肪酸，誘導一系列炎癥因子的表達，導致炎癥的發生［11］。

CRP是一種急性時相蛋白，主要在肝臟炎癥因子IL-6的刺激下合成，在正常人群中的血漿中含量較低，本身的半衰期較短，在炎癥時CRP可以迅速升高，而炎癥得到控制后，CRP在血漿中的含量可以迅速下降，通常認為血漿中的CRP水平與炎癥反應的程度密切相關，CRP水平升高后血管內皮增生［12］。有研究報道，在動脈粥樣硬化的活動期間，動脈粥樣斑塊內也能產生CRP，引起患者血清CRP水平升高［13］，在外觀無異常的人群中，CRP可獨立于脂質或者非脂質的因素，用于預測發生心血管事件的危險性［14］。國內有研究發現［15］，高敏CRP在血漿的含量隨著心功能分級上升而增加。

Hcy是由蛋氨酸在細胞內脫甲基生成的含硫氨基酸，近來多項研究認為，高Hcy血癥是新的心腦血管疾病發病的獨立危險因素［16］，可以導致內皮功能的損害，局部誘導氧化應激反應，致使血管平滑肌異常增生，還可導致體內凝血纖溶系統平衡失調，廣泛參與動脈粥樣硬化等慢性血管內炎癥的反應過程中，其水平升高與心血管病變程度及惡性事件增加正性相關［17］。

三種炎癥因子Lp-PLA2、CRP、Hcy參與了動脈粥樣硬化的不同階段，其水平升高都被認為與患者心血管病變程度及預后不良事件增加有關，收集不同心功能水平患者的Lp-PLA2、CRP、Hcy數據，數據亦證實三者間無明顯的相關性，與心功能水平升高存在明顯關聯，將患者按有無預后不良事件分組，采用ROC曲線分析取得Lp-PLA2、CRP、Hcy水平的診斷臨界值，發現Lp-PLA2、CRP、Hcy升高的患者，發生預后不良事件的比例更高。作者認為三種因子聯合檢測可能對患者發生心衰的預測性更高，提示臨床醫師可以嘗試聯合檢測數種獨立危險預測因子，來提高危險事件預測的準確性。

1LIBBY P.Inflammation and atherosclerosis. Circulation， 2002， 5（9）：1135～1143.

2宋來鳳. 冠心病. 北京：人民衛生出版社，2002.47.

3中華心血管病雜志編輯委員會.急性心力衰竭診斷和治療指南.中華心血管病雜志，2010， 38（3）：195～208.

4中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療建議.中華心血管病雜志，2007，45（12）：1076～1095.

5衛生部心血管疾病防治研究中心.中國心血管病報告2007.中國大百科全書出版社，2009.105.

6Weissberg PL，Bennetl MR.Atherosclerosis：An inflammatory disease.N Engl J Med，1999，340（24）：1928～1929

7Reiss AB，Glass AD.Atherosclerosis ： immune and inflammatory aspects. J Investigate Med，2006，54（3）：123～131.

8李志強，鄭興.炎癥與冠心病.中國心血管病研究雜志，2006，4（3）：233～235.

9Katan M，Moon YP，Paik MC，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 is associated with atherosclerotic stroke risk： the Northern Manhattan Study.PLoS One，2014， 9（1）：e83393.

10Paekard C J，O'Reilly D S，Caslake M J，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predietor of coronary heart disease： West of Seotland Coronary Prevention Study Group.N Engl J Med，2000，343（16）：1148～115

11何建新，徐丹蘋.磷脂酶A2及脂蛋白相關磷脂酶A2與動脈粥樣硬化相關疾病的研究進展.實用醫學雜志，2014，43（7）：1170～1171

12丁懷勝，周曉芳.炎癥因子C反應蛋白與高血壓相關性研究進展.實用醫院臨床雜志，2011，8（3）：8～10.

13Jabs WJ，Theissing E，Nitschkle M，et al.Local generation of C-reactive protein in diseased coronary artery venous 2 bypass grafts and normal vascular tissue. Circulation，2003，108（12）：428～431.

14Ridker PM，Rifai N，Rose MA， et al.Comparison of C-reactive protein and low density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first 2 cardiovascular events.N Engl J Med，2002，347：557～565.

15王大正，蔡力，陶劍虹，等.心力衰竭患者血漿生長分化因子-15、超敏C反應蛋白和氮末端-前體腦鈉肽表達水平及其相關性的研究.實用醫院臨床雜志，2013，10（2）：39～42.

16簡政威，趙洪磊.不同血壓分級患者同型半胱氨酸水平與頸動脈內膜中層厚度的關系.廣東醫學，2013，34（5）：752～753.

17Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke： a meta-analysis.JAMA，2012，228（16）：2015.

Objective To investigate the association between lipoprotein associated phospholipase A2， homocysteine and C reactive protein levels and heart failure in patients with coronary heart disease. Methods From April 2014 to July 2011， 203 patients with coronary heart disease were divided into 4 groups according to cardiac function. The levels of C reactive protein （CRP）， homocysteine （Hcy）， lipoprotein associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） were detected， and the correlation between 1 indexes and the incidence of adverse events were analyzed. Results The three indicators showed a rising trend， the overall difference was statistically significant （P＜0.05）， the logistic regression analysis showed that the correlation between three indicators and heart failure， three indicators were not obvious correlation （P＞0.05）， Hcy， Lp-PLA2， and ROC， Hcy：0.683， CRP：0.748， LpPLA2：0.696，ROC， Hcy， Hcy， CRP， CRP， CRP， P， Lp-PLA2， AUC and Lp-PLA2. Conclusion The levels of Lp-PLA2， Hcy and CRP were significantly elevated in patients with high cardiac function classification， which was associated with cardiac function classification， and the risk of adverse events was significantly increased in patients with three indicators.

Lipoprotein associated phospholipase A2 Homocysteine C reactive protein； cardiac function Prognosis Association

518033 廣州醫科大學（羅菲菲 陸東風）

518037 深圳市第二人民醫院心內科（莊義浩）