孤獨癥：遺傳之謎

曹玲

1990年，一名志愿者在北京星星雨兒童孤獨癥康復中心幫助孤獨癥兒童

孤獨癥更流行了嗎？

10月的一個周六，上海市精神衛生中心兒童青少年精神科主任杜亞松出特需門診，一天看了40多個孩子，至少7個被診斷為孤獨癥。“雖然平時的門診孤獨癥診斷率沒有那么高，但發病率在增加是個不爭的事實。”他說。

20世紀90年代初他讀博士期間，孤獨癥的就診率很低，一兩個月見不到一個病例。家長們不知道什么是孤獨癥，有些人認為是發育問題，兒科醫生也很難把握。據杜亞松回憶，他所在的醫院診斷出第一例孤獨癥是1989年，就診患者增加也就是近幾年的事情。

從20世紀90年代孤獨癥患者數量在西方出現井噴之后，“孤獨癥成為流行病”的說法越來越普遍，數字也支持了這一說法。1966年，英國米德爾塞克斯郡的一項早期研究發現，在8～10歲的學齡兒童中，每1萬名兒童大概有4.5個病例。1992年，美國每1萬名16歲青少年中有19名被診斷為孤獨癥。2006年，美國疾病預防與控制中心（CDC）的調查顯示，每1萬名8歲美國兒童患孤獨癥的就有90多人。2012年3月，美國CDC發表了全美8歲兒童孤獨癥現狀調查，標題宣稱“孤獨癥大流行：每88人中就有一個”。當時，CDC的主任托馬斯·弗里登（Thomas Frieden）只是簡單解釋說，這可能是個好消息，因為他們的數據表明兒科醫生、老師和家長在識別早期孤獨癥方面做得更好了。他懷疑這就是數字往上走的原因。2013年，美國CDC最新認定全美8歲兒童每68人中就有一例孤獨癥患者。

《神經部落：孤獨癥的遺產和神經多元化的未來》（NeuroTribes： The Legacy of Autism and the Future of Neurodiversity）一書的作者史蒂夫·西爾貝曼（Steve Silberman）吐槽說，當時CDC邀請了美國“孤獨癥之聲”的前主席馬克（Mark Roithmayr）到了新聞發布會現場。“孤獨癥之聲”是世界上最大的孤獨癥研究和宣傳公益組織。馬克拿出《韋氏字典》，朗讀了一遍“流行”的定義。他說，今天早上，孤獨癥在美國正式成為一種流行病。“孤獨癥之聲”的前首席科學官員杰拉爾丁（Geraldine Dawson）馬上沖到所有的網絡和電視節目前說：“這是一種流行病。這是一種流行病。”

數字讓公眾深感憂慮，擔心孤獨癥會大規模流行;而學界則引發了一場爭議，到底現狀如何？有人評論道：“簡直就像20世紀90年代突然個個都是多動癥一樣，現在又個個都是孤獨癥。”

“最主要的原因是孤獨癥的概念發生了變化。”杜亞松說。1943年，美國約翰·霍普金斯大學專家萊奧·坎納發現了孤獨癥，稱之為“幼兒孤獨癥”;1952年，根據坎納的簡單描述，孤獨癥被診斷為“早發精神分裂癥”;1980年，它被重新命名為“幼兒孤獨癥”;1987年，再度更名為“自閉障礙”。過去10年里，我們所熟悉的“孤獨癥”涵蓋了范圍更廣的行為、溝通和社交障礙，被統稱為孤獨癥譜系障礙，包括孤獨障礙、阿斯伯格綜合征和其他相關疾病。

“以往，多動癥的孩子被認為是調皮搗蛋，家長不會帶去醫院治療，往往留在家里教育、訓斥、打罵。學校或是把這些孩子當作問題兒童教育，或是拒絕入學，上特殊學校。孤獨癥的孩子也一樣，以往人們認為他們精神發育遲滯，智力有問題，走的完全是另一條路。”

“現在大家都知道孤獨癥，小朋友基本都上幼兒園，幼兒園老師很容易發現問題。”大部分來杜亞松這里就診的孩子是因為不會說話。中國人經常說“貴人語遲”，所以很多父母也不在意，即便在意也安慰自己“再等等就好了”，“但是去了幼兒園，老師橫向比較，更容易判斷出孩子是不是有問題，這也增加了一個發現的途徑”。

他認為：隨著人們對孤獨癥認識的增加，擴大化的診斷肯定是存在的，許多以往沒有確診為孤獨癥或確診為其他疾病的人現在都被診斷為孤獨癥了。比如，以前精神發育遲滯這種病的患病率是百分之一，現在這種疾病的一部分患者被歸入孤獨癥中。研究也證實了這一點，醫生在實踐中會存在“替代診斷”的現象：將本來該歸類于其他疾病（如心理發育遲緩或語言障礙）的歸類到孤獨癥的范疇。

大部分研究孤獨癥及其流行狀況的專家都持相似的觀點，認為造成孤獨癥患者人數爆發式增長的最大因素是不斷改變的孤獨癥的定義，對疾病越來越多的關注，以及就診的孩子年齡變小等等。

“此外，孤獨癥的診斷很主觀，沒有一個生物學指標和診斷標準。”比如，刻板行為及眼神交流能力的缺失要到了什么程度才需要治療？調查顯示，就診率往往反映的是孩子家長的迫切程度，如果人們對孤獨癥難以啟齒，病例很可能會下降;而當公眾支持孤獨癥的治療，病例又會增加。這背后往往有著特定的社會背景和醫保、教育體系，會隨著社會的變化而變化。

那么，孤獨癥的發病率究竟是多少呢？真的會是68個孩子中就有一個孤獨癥嗎？

早在1996年，英國精神病學家洛娜·溫（Lorna Wing）根據1956～ 1983年出生的兒童的資料，大致估計孤獨癥的患病率是0.91%。2011年英國進行了一項對大規模人群進行的研究，發現成人患有孤獨癥的比例保持在1%左右，與英國兒童的患病率相當。患有孤獨癥的成人和兒童一樣多，也從一個側面表明不同時代的孤獨癥患病率是保持穩定的，孤獨癥的發病率并沒有顯著增加。

新的研究也驗證了這一結論。2015年3月，瑞典哥德堡大學的研究人員研究了2萬名瑞典雙胞胎，以及1993～2002年10年間上百萬瑞典兒童，表明孤獨癥譜系障礙的診斷明顯增加，但發病率保持穩定，一直是0.85%。文章稱：“可能只是我們現在診斷得更頻繁。”

今年丹麥的一項研究也得到了類似的結果，指出差不多2/3的孤獨癥發病率增加源自診斷和檢測。丹麥孤獨癥兒童的發病率約為0.54%，遠遠低于美國1.47%的水平。

目前，人們普遍認為，孤獨癥的全球發病率在1%左右。復旦大學附屬兒科醫院牽頭進行了我國的孤獨癥流行病學調查研究，涉及8個城市12萬6～12歲的兒童，結果可能會在明年底出來。復旦大學附屬兒科醫院兒童保健科主任徐秀認為：“中國的發病率可能比1%少一點，但也少不了多少。”

在她眼里，這樣的調查數據會比實際數據低一點。“越是有問題的孩子，越是找不到。他不去普通學校，也不去特殊學校，他在家里，如果居住地不確定的話，根本就找不到。所以我認為，1%左右的發病率是相對可靠的。”

不斷改變的孤獨癥的定義、對疾病越來越多的關注，以及就診的孩子年齡變小等原因能解釋所有孤獨癥發病率增加的問題嗎？美國加州帕羅奧圖兒童健康委員會的精神病專家格林·埃利奧特（Glen Elliott）在接受媒體采訪時說，診斷標準和門診接觸原因解釋了60%的增長，還有40%是無法解釋的，而且在不同的國家原因很可能不同。

2011年4月23日，美國“孤獨癥之聲”前主席馬克（后排左一）在加州帕薩迪納玫瑰碗體育場和孤獨癥患者及家人合影

該死的肯定不是疫苗，疫苗曾被深深地懷疑是導致孤獨癥的原因，后來科學證實它和孤獨癥之間沒有關系。學界承認的一小部分原因和父母平均年齡的增加有關，男人和女人成為父母的年齡在歷史上都是影響最大的，至于父親和母親的年齡誰對孩子影響更大，不同研究有不同答案。此外，還有一個很長的清單，比如汽車排放尾氣、引產、傳染病、重金屬甚至轉基因食品等等，到目前為止都沒有確切的證據表明它們和孤獨癥有關。

孤獨癥的病因

“為什么我的孩子會得孤獨癥？有沒有辦法早一點診斷？有了一個孤獨癥孩子還能不能生二胎？”研究孤獨癥以來，夏昆被問到最多的是這些問題。

夏昆是中南大學的教授，是國家973計劃“兒童孤獨癥的遺傳基礎及其致病的機制研究”項目的首席科學家。這個研究項目啟動于2012年，是目前中國關于孤獨癥研究最大的項目。他于2006～2007年開始對孤獨癥產生興趣，那時全國研究孤獨癥的人寥寥無幾。當時國際上的流行病學調查顯示，孤獨癥的主要病因可能是遺傳因素，最高可達90%（根據不同研究，遺傳度為38%～90%），也就是說高達90%以上的病因與遺傳因素有關。再加上它沒有客觀的診斷標準，沒有有效的治療方法，這讓從事醫學遺傳學研究的夏昆立志于在這方面做一些工作。

從流行病學來說，了解遺傳因素的一種方式是觀察所謂的“共患率”，也就是說，如果家里一個孩子患有孤獨癥，其他孩子患有孤獨癥的可能性是多少？研究人員通過觀察同卵雙胞胎、異卵雙胞胎和普通兄弟姐妹進行研究。同卵雙胞胎擁有相同的遺傳信息，身處相同的子宮環境中;異卵雙胞胎擁有50%相同的遺傳信息，也處于相同的子宮環境中;普通兄弟姐妹同樣擁有50%相同的遺傳信息，但是所處的子宮環境不同。根據美國西蒙斯基金會孤獨癥研究計劃的研究結果，同卵雙胞胎共患率是77%，這說明雖然基因對發病的影響非常大，但并非造成孤獨癥的唯一因素。異卵雙胞胎的共患率只有31%，普通兄弟姐妹和異卵雙胞胎也有差異，暗示著異卵雙胞胎與普通兄弟姐妹所受的環境影響或許有所不同。

歷史上關于孤獨癥的成因有很多種，20世紀50年代美國著名的“冰箱媽媽理論”認為孩子患孤獨癥是由于父母，尤其是母親情感冷漠、教養方式不當造成的，這對家長尤其是母親的打擊巨大，一些家庭因此破裂。從20世紀60年代起，很多父母堅決不認同這個理論，一些學者也開展了廣泛而深入的研究，直到20世紀70年代，“冰箱媽媽理論”被科學研究徹底否定。

“目前看來，遺傳因素在孤獨癥的病因中起到非常重要的作用，環境因素對孤獨癥發病風險的影響還不是很明郎。”夏昆說。

很多人感到奇怪，那些并沒有孤獨癥家族史的患兒，談何說起遺傳因素呢？“社會上普遍認為，我們一說遺傳、遺傳病，就覺得是群體中少見的病，是先天性的、父母傳遞下來的。其實我們所謂的遺傳因素是說疾病發生過程中，只要遺傳發生變異都可能導致發病，或者說導致發病的風險增高。從現在的研究來看，絕大部分的疾病都和遺傳因素有關。在這中間既有我們看到的由父母傳下來的或者隔代傳下來的先天性疾病，也包括大量的常見疾病，比如高血壓、冠心病、哮喘、精神病等等。從疾病的病因上來說，這些病都是遺傳和環境因素作用的結果。我們所說的遺傳因素，主要就是遺傳物質，比如說DNA或者基因發生一些改變，導致患病或者患病的風險增高。”夏昆解釋。

對某些人來說，罹患孤獨癥的原因并非來自父母的遺傳，而是卵子或精子在受精時就產生了基因突變，這些突變會對神經系統的發育和功能產生巨大影響，有一部分在胎兒大腦發育的前幾周就會產生影響，其他的則在孩子出生后發揮影響。有些基因影響突觸的功能，有的則影響基因在細胞內的組合方式。研究者們普遍認同這樣一個觀點：發育過程中，在錯誤的時間、錯誤的地點發生的極其微小的基因差錯，可以導致孤獨癥的標志性癥狀：社交困難和反復刻板的思想和行為。

“最近幾個國際上比較大的研究，包括我們自己的研究結果來看，在孤獨癥發生的過程中間，新發的變異作用非常重要。”夏昆說。

基因一直在變異和進化，總是有新的突變產生。每個新出生的嬰兒的DNA序列大約有60個新變異，每50個新生兒中就有一個發生較大基因變異。這是導致發育障礙的重要原因。

但是人體自身存在一定的修復機制，我們的DNA之所以能年復一年地保持完整，歸功于一系列分子修復機制的存在，研究出這個機制的科學家被授予2015年的諾貝爾化學獎。“變異是肯定存在的，修復也是肯定存在的，但不是所有的變異都能被修復，有一部分不能被修復的變異就保存下來了。”夏昆說。

到目前為止，人們已經明確了超過100個孤獨癥易感基因。中科院上海神經科學研究所研究孤獨癥遺傳機制的研究員仇子龍表示：“我們很難明確地指出，哪些基因是導致孤獨癥的主要因素。”

在過去的10年中，越來越多的證據表明，導致孤獨癥的遺傳原因具有異質性。“孤獨癥的遺傳因素相對來說是比較復雜的。那種典型的、家族性的遺傳疾病可能發現相同的基因變異，但是孤獨癥不一樣，它可能在這個病人身上發現了遺傳因素的改變，但是很難在其他病人身上找到相同的或者相似的變化，即使是兄弟姐妹同時患有孤獨癥，導致他們患病的因素也可能是不同的。”仇子龍說。研究孤獨癥的遺傳學家認為，孤獨癥孩子就像雪花，片片不同。

針對孤獨癥孩子父母的研究發現，一些患者的變異是由父母遺傳給他們的，但父母并沒有被診斷過孤獨癥。夏昆分析這中間存在幾方面的原因：一是父母之前存在一些臨床上的表現，但沒有達到診斷標準，或者沒有被發現;二是當父母雙方的變異都累積到孩子身上時，孩子就增大了發病風險，導致發病。當然這里面還可能有環境因素和新發變異的作用。

“我們現在主要的精力就是盡可能多地鑒定出遺傳變異，如果不找到變異，就沒有辦法發現病因。”目前，夏昆領導的研究已經鑒定出30多個和孤獨癥有關的拷貝數變異。

所謂拷貝數變異指的是染色體的微缺失和微重復。打個比方來說，我們習慣于一本書的封面在右側，翻開按照頁碼可以讀到一個連續的故事。如果出版商重復印刷某些頁，又丟掉了一些頁，或者把頁碼順序打亂，那會是什么情形？如果人類的基因也這樣，會發生什么？這種情況就是拷貝數變異。

新技術的出現讓研究人員更快地發現新發突變和拷貝數變異，仇子龍使用的外顯子測序技術不僅更快，而且更加便宜。所謂外顯子就是遺傳代碼中編碼蛋白質的組分，占整個基因組的1%～2%。測序儀每跑一次僅能讀取一定數量的堿基，但通過外顯子測序，研究人員能更快地生成更多的堿基。與全基因組相比，它也可以用更低的成本做出更好的分辨率。

“百分之八九十的遺傳病都是因為編碼蛋白質的外顯子出了問題，造成蛋白質結構變異，然后導致疾病。所以測外顯子就足夠了，如果找不到原因再測全基因組。現在測外顯子花費大約3000元，測全基因組比外顯子貴2～3倍。”仇子龍說。

以往，研究人員以孤獨癥的外在特性為基礎來招募孤獨癥患者，如今一些研究人員正在通過基因來對孤獨癥兒童分類，并鑒定每個亞群，希望從整體上繪制孤獨癥的全景圖。

遺傳學家們仍然在努力尋找和孤獨癥有關的基因，孤獨癥的遺傳學難題如此難解并不奇怪，畢竟孤獨癥譜系障礙涵蓋了從行為功能較高的非典型障礙到具有嚴重智力障礙的孤獨癥譜系，癥狀混合了興奮與回避、超常智力與嚴重精神障礙、暴力行為與重復刻板行為，以及其他因人而異的各種不同程度的癥狀。

未來的診斷

找到那么多突變點和拷貝數變異有什么用呢？

事實上，當來自父母的基因被混在一起洗牌的時候，我們性格中的顯著特征，我們的智商以及我們患有腦部疾病的概率都被永久性地決定下來。從母親懷孕那一刻開始，子宮內的環境對胎兒大腦發育也有著至關重要的影響。研究者幾乎無法對一個孩子從他父母那里獲得的遺傳因素做任何改變，只有在非常特殊的條件下才可以對其進行一定的干預。

在唐氏綜合征和其他染色體疾病中，有可能對胎兒進行產前診斷，一旦檢查出致病基因就會建議孕婦流產。有時候，還可以采取體外受精的技術來選擇不帶有含缺陷的胚胎植入母親子宮中，這種方法已被應用到諸如早發型家族遺傳性阿爾茨海默病的患者中。

“很多人問我有沒有早期診斷的方法，我們希望在盡可能找到遺傳變異的基礎之上，通過大人群、大樣本的分析，以及計算機數學模型和網絡的構建，形成一個預測模型，從而發現會不會存在某種程度的整合，比如某兩個基因結合在一起的致病風險會達到50%或者60%。”

在夏昆的設想里，如果有一天建立了預測網絡，能夠預測發病率50%以上的患兒，就是一件很了不起的事情。“我們可以在嬰兒、新生兒期發現癥狀。如果新生兒都做一個預測，我們從中發現高風險的患者，對他們進行早期干預，不就可以降低最后的發病率嗎？”

如今，對孤獨癥早發現、早干預已經成為共識。“非常重要的切入點就是年齡。在1歲的時候干預和在5歲的時候干預，對孩子的影響差異很大。人的大腦具有可塑性，盡管受到損傷，但是年齡越小環境對大腦的可塑性就越大。干預會對患者的大腦進行重塑，從而補償先天缺陷。”徐秀說。

孤獨癥的干預時間，3歲是一個分界點。大腦發育的關鍵期在出生后3年，兒童保健領域還有個概念叫作“生命早期1000天”，指的是懷胎十月和出生后兩年這段時間，這是生命生長發育的關鍵期，良好的環境可以保障和促進兒童體格和腦發育，降低出生缺陷和日后疾病的發生。“孤獨癥往往是在1歲到2歲之間出現明顯癥狀，如果能第一時間改變家庭養育環境、進行康復訓練，都會對孩子提供很大的幫助。”

即便夏昆設想中的預測網絡尚未出現，上海市已經從2013年開始對新生兒進行早期篩查，目前已推廣到1/3的區縣。篩查在每一個健康嬰兒18個月大的時候，進行社會行為和溝通能力的篩查，有問題的再轉接到上一級醫生診斷，以確定社會能力和溝通行為的落后是環境、教養不當導致的，還是因為發育性疾病所導致的。“對于上海來說，兒童孤獨癥的診斷年齡在提前。”徐秀說。

仇子龍認為，找到致病基因對日后的治療有用。“現在抑郁癥可以吃藥來治療，帕金森癥也可以通過大腦刺激來治療，為什么孤獨癥沒有治療的手段呢？如果能確定基因影響大腦的具體區域，就可以對大腦進行干預，還有可能會出現一些促進神經發育的藥物。”

他還設想，如果提前知道是什么突變導致的孤獨癥，對于家里已經有一個孤獨癥孩子的父母來說，可以通過試管嬰兒技術選擇一個沒有突變的胚胎，再也不用提心吊膽第二個寶寶會不會重蹈覆轍。“我還是挺樂觀的，可能很快就會實現。”

目前，如果本來有一個孤獨癥的孩子的家長想生二胎，需要到醫院做遺傳學檢測，看看是不是攜帶了與孤獨癥發生風險高度相關的變異，變異來自父親還是母親，或者是新發的。如果有變異的話，遺傳檢測可以在一定程度上給他們提供指導意義，但不能作為診斷;如果沒有，再生一個是孤獨癥孩子的概率不會很大。“最新的研究報道，第一個孩子是孤獨癥，第二個孩子還是孤獨癥的概率是5%到百分之二三十。”徐秀說。

但疾病就是這樣，百分之幾是群體中的概率，但對某一個個體來說，它要么是0要么是1。如果能篩選一個健康的胚胎，不知道會給多少家庭帶來希望。

關于孤獨癥研究，仇子龍喜歡一種說法：孤獨癥和人類的進化有關。人類基因的某些部分似乎特別容易發生變異，有些危險區域不僅與多種類型的孤獨癥相關，而且還具有深遠而重大的進化歷史。

2014年，美國華盛頓大學的研究人員分析了2551名人類的基因組、86個猩猩的基因組、1名尼安德特人的基因組和1名丹尼索瓦人的基因組。研究主要集中在人類16號染色體上叫16p11.2的區域，這個區域是基因缺失和重復的區域，與孤獨癥、精神分裂等疾病有關。

這個易發生變異的區域包含20多個與神經認知功能相關的基因，與基因BOLA2相鄰，這個基因似乎穩定性不高。研究人員發現猩猩、尼安德特人和丹尼索瓦人只有2個拷貝的BOLA2，而現代人有3～14個拷貝，平均是6個。為此，他們研究了BOLA2進化出更多拷貝的潛在意義，認為雖然BOLA2基因的多余拷貝容易導致神經發育障礙，但在遺傳學上對人類是有益的。如果不是這樣，進化壓力早就將這些拷貝從基因中抹去了。換句話說，導致孤獨癥產生的拷貝同樣也會成為基因“苗圃”，產生能夠增強認知能力或其他人類特征的新的基因變異。

進化是把雙刃劍，孤獨癥有可能是人類為進化所付出的代價。