皮膚血管內NK/T細胞淋巴瘤五例分析

宋琳毅 薛燕寧 鐘連生 陳浩 錢伯源 王益華 錢齊宏 孫建方

皮膚血管內NK/T細胞淋巴瘤五例分析

宋琳毅 薛燕寧 鐘連生 陳浩 錢伯源 王益華 錢齊宏 孫建方

目的 提高對皮膚血管內NK/T細胞淋巴瘤（CIVNKTC）的認識。方法 回顧分析5例CIVNKTC的臨床資料、組織病理學、治療及預后，并進行討論。結果 5例患者中男1例，女4例，發病年齡38～83歲（平均56.2歲），均以多發皮膚斑塊或結節為初發表現。組織病理顯示：真皮及皮下組織內可見血管擴張，擴張的血管內可見異形淋巴樣細胞，細胞核大，可見1～2個小核仁。腫瘤細胞表達CD3ε，細胞毒蛋白（T細胞限制性細胞內抗原-1，粒酶B和穿孔素）和EB病毒編碼的小RNA，不表達細胞角蛋白CK，CD20，CD79A，CD4，CD8。2例患者表達CD56。5例患者中2例進行化療，3例未治療。經過24個月的隨訪，4例死亡，僅有1例帶病生存。結論CIVNKTC是一種罕見的結外霍奇金淋巴瘤，具有獨特的組織學和免疫表型特點，病程兇險，預后極差。

淋巴瘤，結外NK-T細胞；皮膚表現；病理過程；免疫組織化學；血管內淋巴瘤

血管內淋巴瘤（intravascular lymphoma,IVL）是一種罕見的非霍奇金惡性淋巴瘤，其特征性表現為腫瘤細胞僅位于小血管腔內［1］。根據免疫表型不同，將腫瘤分為B細胞來源、T細胞和NK細胞來源。前者約占90%，在2008年的世界衛生組織（WHO）淋巴及造血系統腫瘤分類中列為彌漫大B細胞淋巴瘤的一種特殊類型［1］。而T細胞和NK細胞來源腫瘤僅占10%～15%［2］，僅在WHO分類中簡要提及。皮膚和神經系統是本病最常見受累的器官。現將我們診治的5例以皮損為首發表現的血管內NK/T細胞淋巴瘤 （intravascular NK/T cell lymphoma, IVNKTCL），報道如下。

對象與方法

1.對象：中國醫學科學院皮膚病醫院2009—2013年間診斷的1例和同期會診的4例患者（包括蘇州大學附屬第一人民醫院皮膚科2例、江蘇省中醫院皮膚科1例、徐州醫學院第二附屬醫院皮膚科1例）。5例患者中男1例，女4例，發病年齡38～83歲，病程1個月至2年，均以皮膚斑塊或結節為初發表現，其中4例皮損泛發，1例局限于雙下肢；皮損呈紅色或暗紫色（圖1）。2例有脾腫大，其中1例伴有肝腫大，5例患者均無淺表淋巴結腫大；3例有發熱、盜汗和體重減輕等；4例伴有外周血異常，其中2例為三系下降；4例伴有乳酸脫氫酶升高。

2.方法：皮膚活檢標本4%甲醛固定，常規切片后HE染色。免疫組化標記所選一抗CK、CD2、CD3、CD4、CD8、CD20、CD30、CD31、CD34、CD68、CD79a、maxVisionTM試劑盒均產自福建邁新生物技術開發有限公司，CD43、CD56產自英國Novocastra公司；T細胞限制性細胞內抗原-1（TIA-1）、粒酶B（GrB）、穿孔素Perforin、Ki-67產自美國Dako公司。EB病毒編碼小RNA（EBER）原位雜交試劑盒產自北京中杉金橋生物技術有限公司。免疫組化和原位雜交染色步驟按照試劑說明書進行，所有染色均設陽性和陰性對照。

結果

1.組織學改變：5例IVNKTCL均表現為真皮及皮下脂肪內血管擴張，管腔內可見大、單一核細胞分布，細胞核大，可見1～2個小核仁（圖2）；未見明顯壞死，血管腔內可見血栓形成（圖3），血管外可見紅細胞外滲和非腫瘤性小淋巴細胞浸潤。

2.免疫表型：5例患者腫瘤細胞均表達CD3ε（或CD3）、細胞毒蛋白TIA-1及GrB（圖4），而不表達B細胞抗原，如，CD20和Pax-5；2例表達CD56和CD30。標記血管腔的CD34和CD31均陽性（圖5），而標記淋巴管的D2-40陰性（圖6），提示腫瘤細胞均位于血管腔內，Ki67染色顯示陽性細胞比例很高，占80%～100%（圖7）。5例EB病毒原位雜交均陽性（圖8）。

圖1 皮膚血管內NK/T細胞淋巴瘤患者臨床資料 1A：下肢皮下結節；1B：背部泛發的、界限不清的暗紅斑

圖2 皮損組織病理 腫瘤細胞僅位于血管腔內，細胞核大深染（HE×400）

圖3 血管腔擴張充血，部分管腔血栓形成，管腔內可見腫瘤細胞（HE×100）

圖4 腫瘤細胞表達顆粒酶B（免疫組化染色×200）

圖5 血管腔CD34陽性，可見腫瘤細胞位于血管腔內（免疫組化染色×200）

圖6 腫瘤管腔D2-40染色為陰性（免疫組化染色×200）

圖7 腫瘤細胞ki67陽性率約為90%（免疫組化染色×200）

圖8 腫瘤細胞EB病毒原位雜交陽性（免疫組化染色×200）

3.治療及隨訪：5例患者中2例接受6個療程的CHOP方案（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿及激素類藥物）化療，1例開始有效，1年后復發；另1例控制不佳，2例均于診斷后1年死亡。其余3例未治療，其中2例分別于診斷后1周及3個月后死亡，1例隨訪24個月仍存活。

討論

2008年WHO淋巴造血細胞腫瘤分類中，將血管內淋巴瘤視為彌漫性大B細胞淋巴瘤的一種特殊亞型，僅提及少數病例的免疫表型符合T細胞或NK/T細胞來源。Pubmed數據庫中2003—2014年共報道50余例血管內T細胞或NK/T細胞腫瘤，大部分病例的免疫表型資料不完整［2］，報道了9例發生于皮膚的血管內NK/T細胞淋巴瘤［2-10］，而中文文獻則有4例報道［11-13］。

IVL最常受累的器官是皮膚和中樞神經系統，Ferreri等［14］分析38例IVL患者的臨床病理學特征（僅有1例是T細胞表型），其中39%患者以皮膚表現為主，55%的患者伴有B癥狀（發熱、盜汗和體重減輕等）。R?glin和B?er［15］回顧分析文獻報道的224例IVL患者，其中約有40%的病例均有皮膚表現，最常見的皮損類型為結節和（或）斑塊，有20%的患者表現為毛細血管擴張。但是B細胞和T細胞表型的病例皮損形態無明顯區別，惟一的差別是有4例T細胞表型的腫瘤累及頭面部皮膚。本組患者和既往報道的IVNKTCL的臨床表現類似，男∶女為4∶1，發病年齡38～83歲，平均發病年齡為56.2歲，較既往文獻報道的42歲稍大一些。

本病臨床常表現為無癥狀或痛性、非潰瘍性斑塊和結節，無特征性皮損，需要和很多炎癥性皮膚病鑒別，例如，結節性紅斑、脂膜炎、血管炎等疾病。由于腫瘤位于血管腔內，部分病例腫瘤細胞較少，常容易造成組織學漏診。當我們發現患者的組織學病變輕微，而臨床癥狀較嚴重（外周血異常和乳酸脫氫酶明顯增高），就需要再次認真地尋找有無忽視的組織學改變，當發現真皮全層及皮下脂肪間隔內血管腔擴張，而且有小淋巴細胞圍繞管腔浸潤，即應考慮本病的可能，需多次活檢以提高診斷的準確率。

本病治療困難，預后差，國外報道1年生存率是64.3%［7］，本組5例患者的1年生存率是60%，而2年生存率是20%。本組中1例存活患者，皮損局限于下肢，發病時沒有系統癥狀，并沒有經過任何治療，隨訪32個月后仍存活，提示皮損局限于單一部位、發病時無系統累及是預后良好因素。目前本病的治療主要以CHOP及改良的CHOP方案為主，但療效并不能讓人滿意，本文2例經過治療后，1例反應不佳，1例1年后皮損復發。

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Clinicopathologic analysis of five cases of cutaneous intravascular natural killer/T-cell lymphoma

Song Linyi*, Xue Yanning,Zhong Liansheng,Chen Hao,Qian Boyuan,Wang Yihua,Qian Qihong,Sun Jianfang.*Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215006,China
< class="emphasis_italic">Corresponding author:Chen Hao,Email:ch76ch@163.com

Chen Hao,Email:ch76ch@163.com

ObjectiveTo improve the understanding of cutaneous intravascular natural killer/T-cell lymphoma（CIVNKTC）.MethodsClinical data on five cases of CIVNKTC were collected.The histopathological feature,treatment and prognosis of CIVNKTC were retrospectively analyzed and discussed.ResultsOf the 5 patients,1 was male and 4 were female.The age of onset ranged from 38 to 83 years（average,56.2 years）.All the patients presented with multiple plaques and nodules as the primary symptoms.Histopathological examination revealed vasodilatation in the dermis and subcutaneous tissue,as well as atypical lymphoid cells with large hyperchromatic nuclei containing 1－2 small nucleoli in dilated veins.Immunohistochemical studies of tumor cells showed positive staining for CD3ε,cytotoxic proteins（including T cell-restricted intracellular antigen-1,granzyme B and perforin）and Epstein-Barr virus（EBV）-encoded microRNA,but negative staining for cytokeratin,CD20,CD79a,CD4 and CD8.Furthermore,the tumor cells stained positive for CD56 in two patients.Among the 5 patients,only 2

chemotherapy and the remaining received no treatment.During a 24-month follow-up,4 patients died,and only 1 survived with the tumor.Conclusion CIVNKTC is a rare extranodal Hodgkin′s lymphoma with distinct histologic manifestations and immunophenotypes,rapid and aggressive clinical course,and poor prognosis.

Lymphoma,extranodalNK-T-cell;Skinmanifestations;Pathologicalprocesses;Immunohistochemistry; Intravascular lymphoma

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.09.002

江蘇省臨床醫學科技專項（BL2012003）

215006蘇州大學附屬第一醫院皮膚科（宋琳毅，錢伯源，錢齊宏）；江蘇省中醫院皮膚科（薛燕寧）；徐州醫學院附屬醫院皮膚科（鐘連生）；南京鼓樓醫院病理科（王益華）；中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病研究所病理科（陳浩、孫建方）

陳浩，Email：ch76ch@163.com

2014-11-18）

（本文編輯：吳曉初）