通脈降濁顆粒對動脈粥樣硬化家兔脂質代謝及相關炎性因子表達的影響*

宋筱靚　王　帥　王鳳榮

（遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧沈陽110032）

·研究報告·

通脈降濁顆粒對動脈粥樣硬化家兔脂質代謝及相關炎性因子表達的影響*

宋筱靚王帥王鳳榮△

（遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧沈陽110032）

目的觀察通脈降濁顆粒對動脈粥樣硬化（AS）家兔血脂及相關炎性因子表達的影響，進一步闡明其防治AS性疾病的可能作用機制。方法45只家兔按隨機數字表法分為空白組、模型組、血脂康組、通脈降濁組（TMM）及高劑量組（TMH），每組9只。采用高脂飼料喂飼家兔10周建立AS模型，空白組基礎飼料喂飼；血脂康組給予血脂康0.1 g/（kg·d）；通脈降濁組以及高劑量組分別給予通脈降濁的供試品，劑量分別為3.51 g/（kg·d）［12 g生藥/（kg·d）］以及10.5 g/（kg·d）［（36 g生藥/（kg·d）］，連續10周，取主動脈進行病理觀察，檢測各組家兔血脂情況及炎癥浸潤情況，檢測家兔主動脈細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、NF-κB mRNA表達。結果主動脈病理結果顯示，通脈降濁組和血脂康組家兔主動脈內斑塊面積及厚度較模型組小，泡沫細胞數量及炎癥細胞浸潤較少，隨著通脈降濁劑量增高，病理改變程度減輕。血脂結果顯示，通脈降濁顆粒兩組均具有顯著的降低血清TG的作用（P＜0.05），通脈降濁高劑量組對血清總膽固醇（TC）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL）有明顯的降低作用（P＜0.05），通脈降濁組對HDL的影響無意義。血脂康組、通脈降濁兩組在ICAM-1、NF-κB mRNA及蛋白表達方面顯著低于模型組（P＜0．01）。結論通脈降濁顆粒具有明顯的降低血脂作用，并通過抑制家兔主動脈ICAM-1、NF-κB的表達，起到延緩AS斑塊的形成及炎癥細胞的浸潤的作用。

動脈粥樣硬化通脈降濁顆粒脂質代謝炎癥反應

動脈粥樣硬化（AS）是人類致死的首要原因［1］。對AS疾病的發病機制的研究是近年來醫學界研究的熱點。隨著研究的不斷深入，炎癥及免疫機制在AS的形成、發展過程中的作用得到越來越多的重視，而脂質代謝紊亂不僅可以激活炎癥反應［2］，且能誘導血液流變性異常［3］，直接損害內皮功能，形成惡性循環，進而導致AS的形成［4］。所以控制或阻斷脂質代謝紊亂途徑、抑制炎性因子表達，保護內皮細胞免受損傷是防治AS發生發展的關鍵。AS歸屬中醫學心系病證范疇，筆者認為AS的發生、發展是一個痰、毒、瘀不斷變化的動態過程，三者之間相互影響，互為因果，導致血液、脈道功能失調而發生的一種病理改變，從而導致心脈瘀阻，不通則痛的冠心病臨床表現。本研究通過構建高脂飲食家兔AS模型，觀察通脈降濁顆粒對AS家兔脂質代謝及相關炎性因子細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、NF-κB mRNA表達的影響，對中藥防治AS性疾病的臨床應用及后續研究提供實驗依據，為臨床尋找中藥防治AS的有效方法提供理論依據。現報告如下。

1　材料與方法

1.1動物普通家兔45只，雌雄兩性，體質量1.5～2.0 kg，由沈陽藥科大學實驗動物中心提供，許可證編號：SCXK（遼）2009-0002。遼寧省實驗動物質量合格證編號：0006052。動物一般狀態良好，皮毛光澤，進食與活動正常。

1.2試劑與儀器通脈降濁顆粒組成：柴胡15 g，黃芩15 g，法半夏10 g，枳實15 g，白芍20 g，大黃10 g，澤瀉15 g，丹參15 g，茯苓20 g，甘草10 g。通脈降濁實際的供試品是通脈降濁處方的提取物。性狀呈棕黃色，每克相當于生藥3.42 g。由遼寧中醫藥大學附屬醫院中醫藥實驗中心制劑室提供，提供的供試品是經中心制劑室配制成的實驗所需濃度的混懸液。血脂康膠囊（批號：200511119），0.3 g/粒，由北京北大維信生物科技有限公司生產。RT-PCR引物及試劑：TRIzol（加拿大Bio Basic Inc.）；TaKaRa RNA PCR Kit（AMV）Ver. 3.0試劑盒（TaKaRa大連寶生物公司）；DNA Marker DL2000（TaKaRa公司）；ICAM-1引物（由TaKaRa大連寶生物公司合成）；NF-κB引物（由TaKaRa大連寶生物公司合成）。CHOL、TG、HDL-C試劑盒購置北京中生生物工程高技術公司。主要儀器包括全自動生化分析儀，型號：7600—020，日立高新技術（上海）國際貿易有限公司。奧林巴斯BX51顯微鏡。MDF-382E超低溫冰箱，Heidolph DIAX90型勻漿機（德國，Heidolph），Biometra Tpersona1 PCR擴增儀（德國），Chemi Imager 5500型電泳成像分析儀（美國Alpha公司），垂直板電泳裝置（美國Bio-Rad公司），多功能電泳儀，DYY-40B型轉印電泳槽，722型分光光度計。

1.3分組與造模參考文獻［5-6］，家兔給予高脂飼料120 g/d，連續10周。高脂飼料的配比按照基礎飼料78.5%、蛋黃粉10%、膽固醇1.5%、豬油10%的比例加工成高脂顆粒飼料。實驗兔配合飼料（基礎飼料），購于北京華阜康生物科技股份公司。蛋黃粉購于大連綠雪有限公司（批號：20110528）。膽固醇購于安徽天啟化工科技有限公司（批號：20110913）。豬油紅楓葉精煉豬油購于廣州市加益食品有限公司（生產日期：2011年10月31日）。將45只家兔置于室溫為18～24℃、濕度為50%～60%的環境中，每只獨籠喂養，糞便每日清理，環境每日消毒。按照雄雌的順序隨機分為5組（隨機數字表法），包括空白組、模型組、血脂康組、通脈降濁組、通脈降濁高劑量組（通高組），將雄性標注為單號，雌性標注為雙號。實驗周期內1）空白組第1周開始給予普通飼料120 g/d。2）模型組：第1周開始高脂飼料喂養至10周末實驗周期結束。3）血脂康組：在喂飼AS模型組飼料基礎上，第1周給予血脂康0.1 g/（kg·d），至10周末實驗周期結束。4）通脈降濁組：造模第1周開始分別給予通脈降濁的供試品，劑量為3.51 g/（kg·d）［（12 g生藥/（kg·d）］，至10周末實驗周期結束。5）通高組：造模第1周開始給予通脈降濁的供試品，劑量為10.5 g/（kg·d）［（36 g生藥/（kg·d）］，至10周末實驗周期結束。實驗周期中，每組家兔自由飲水。每周家兔稱質量1次，根據體質量調整家兔灌胃劑量。每日飲水不限，每日觀察動物進食和行為變化，定期抽血。

1.4觀察指標一般情況：每日觀察動物進食和行為變化，定期稱體質量。主動脈標本取材與觀察方法：實驗周期結束后，配制20%烏拉坦溶液，4 mL/kg腹腔注射，淺麻醉后剖開腹部，從主動脈的起始部到髂總動脈分叉處止，將主動脈逐漸剝離，摘取整條動脈，縱行剖開，置于10%的甲醛溶液固定24 h。油紅O染色，斑塊呈紅色，血管內膜為透明淡粉色，肉眼觀察動脈斑塊病變并用相機拍照。主動脈病變光鏡下觀察，從主動脈起始部剪下0.5 cm動脈組織，常規石蠟包埋切片，HE染色，40×高光學顯微鏡下進行主動脈病理觀察。血液生化指標，實驗結束后由心腔穿刺法取血測血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。RT-PCR檢測ICAM-1、NF-κB mRNA含量表達，實驗結束時，取主動脈組織塊，Trizol一步法提取主動脈組織總RNA，并進行逆轉錄，操作嚴格按試劑盒說明進行。

1.5統計學處理應用SPSS13.0統計軟件分析。計量資料以（±s）表示實驗結果，兩組間比較采用成組t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1各組家兔一般情況比較實驗過程中，各組動物精神狀態良好，毛色光澤，進食及活動正常。各組體質量增加分別為：空白組（0.85±0.10）kg，模型組（1.0± 0.22）kg，血脂康組（0.9±0.15）kg，通脈降濁組（0.97± 0.11）kg，通高組（0.90±0.13）kg，各組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。實驗結束時空白組、通脈高劑量組因腹瀉各死亡家兔1只，模型組1只家兔因抽血時固定過緊窒息死亡，1只家兔因肺內感染、血脂康組有2只家兔肺內感染死亡、通脈降濁組1只因腹瀉死亡，1只不明原因死亡，死后經尸檢，排除心血管系統疾病，懷疑患有其他某種慢性疾病而致。實驗結束時動物數量：空白組8只、模型組7只、血脂康組7只、通脈降濁組7只、通高組8只。

2.2各組家兔主動脈大體病變的比較見圖1。空白組家兔主動脈內膜光滑，無斑點及條狀隆起。模型組可見不同程度的紅色斑塊呈點、條狀隆起，病變以主動脈弓最嚴重，融合成片，凸向管腔。血脂康組可見點狀紅色斑塊，偶見隆起，未見條索樣改變。通脈降濁組：可見散在點狀紅色斑塊，偶見細條狀隆起。通高組：內膜光滑，偶見散在點狀紅色斑塊無隆起。

圖1　主動脈斑塊染色后大體觀察（HE，×40）

2.3各組家兔主動脈斑塊面積比較見表1。與空白組比較，模型組斑塊面積百分比顯著升高（P＜0.01）。通脈降濁組及通脈降濁高劑量組與模型組比較，斑塊面積百分比均顯著降低（P＜0.01）；通脈降濁高劑量組與血脂康組比較，斑塊面積百分比均顯著降低（P＜0.01）。

2.4藥物對AS家兔主動脈病理學影響見圖2。與空白組比較，模型組內膜明顯增厚，管腔狹窄，嚴重水腫，大量泡沫細胞形成，可見大塊脂質斑塊向管腔凸出，平滑肌細胞排列紊亂，大量的炎性細胞浸潤；血脂康組可見輕微內膜水腫，少量的內皮細胞泡沫樣改變及炎性細胞浸潤，平滑肌細胞排列較規則。通脈降濁組：可見內膜較光滑，偶見管壁各別部位有輕微的水腫，少量的內皮細胞泡沫樣改變，平滑肌細胞排列較規則，仍可見增生的炎性細胞。通脈降濁高劑量組：可見內膜光滑，無水腫，偶見個別內皮細胞輕微泡沫樣改變，平滑肌細胞排列較規則，偶見增生的炎性細胞。

表1　各組家兔主動脈斑塊面積比較（）

表1　各組家兔主動脈斑塊面積比較（）

與正常對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，；與模型對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與血脂康組比較，#P＜0.05。下同。

組別n正常對照組8模型對照組7血脂康組7斑塊面積占主動脈面積的百分比（%）3.38±2.44 79.62±4.36**26.72±20.24△△通脈降濁組730.64±16.08△△通脈降濁高劑量組821.74±9.54△△#

圖2　光鏡下主動脈病理結果（HE，×40）

2.5各組家兔血脂水平的比較見表2。與空白組比較，模型組TC、TG、LDL-C、HDL-C水平顯著升高（P＜0.01）；通脈降濁兩組與模型組比較，TG水平均有顯著下調（P＜0.05），與血脂康組無顯著性差異；與血脂康組比較，通脈降濁高劑量組對血清TC以及LDLC水平有明顯的降低作用（P＜0.05）。

2.6各組實驗動物ICAM-1、NF-κB表達比較見圖3和表3。ICAM-1 mRNA表達：空白組幾乎無表達；血脂康組、通脈降濁組和通脈降濁高劑量組與模型組比較明顯降低（P＜0．01）；通高組與血脂康組比較明顯降低（P＜0．05）；通脈降濁正常劑量組與血脂康組比較ICAM-1 mRNA表達減少（P＜0．05）；通脈降濁高劑量組與血脂康組比較表達明顯減少（P＜0．01）。NF-κB mRNA表達：空白組幾乎無表達；血脂康組、通脈組和通高組與模型組比較明顯降低（P＜0．01）；通高組與血脂康組比較明顯降低（P＜0．05）；通脈降濁正常劑量組與血脂康組比較ICAM-1mRNA表達減少（P＜0．05）；通脈降濁高劑量組與血脂康組比較表達明顯減少（P＜0．01）。

表2　血脂檢測結果（mmol/L，）

表2　血脂檢測結果（mmol/L，）

LDLHDL 0.7±0.41.0±0.3 42.9±7.3△△3.2±0.7△△41.2±7.43.9±0.7通脈降濁組788.2±16.911.9±6.9*42.9±6.04.2±1.1通脈降濁高劑量組881.7±13.3*＃9.8±9.0*34.5±6.4*＃3.3±0.4組別正常對照組模型對照組血脂康組nTCTG 82.0±0.81.0±0.4 799.0±15.3△△20.9±5.4△△785.3±16.77.3±5.5**

圖3　RT-PCR測定AS家兔ICAM-1、NF-κB mRNA表達瓊脂糖凝膠電泳圖

表3　RT-PCR測定AS家兔ICAM-1、NF-κB mRNA表達的灰度值比值比較（）

表3　RT-PCR測定AS家兔ICAM-1、NF-κB mRNA表達的灰度值比值比較（）

與血脂康組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較，△P＜0.01。

nICAM-1NF-κB 80.2447±0.01390.1623±0.01585 70.7749±0.01940.5617±0.0208 70.5313±0.0171△0.3341±0.0180△通脈降濁組70.4550±0.0227*△0.3012±0.0170*△通脈降濁高劑量組80.6514±0.0626**△0.3848±0.0222*△組別正常對照組模型對照組血脂康組

3　討論

血脂代謝紊亂是誘導AS發生的最主要危險因素之一。Framinghan研究等在內的許多研究已證實血脂異常是公認的動脈粥樣硬化的獨立危險因素。研究表明AS斑塊中存在大量的膽固醇；冠狀動脈疾病患者血漿總的、游離的及酯化的膽固醇及血漿磷脂水平明顯高于健康人［7］。血TC水平增加10%，冠心病發病率增加20%～30%［8］，HDL-C含量每降低1 mg/d，冠心病發病率增加3%～4%［9］。

炎癥不僅參與了動脈粥樣硬化的啟動，而且參與動脈粥樣硬化的全過程，Ross教授明確提出“AS是一種炎癥性疾病”。在AS形成的初始階段，ICAM-1在活性內皮細胞上的表達是循環白細胞聚集浸潤引起一定部位組織損傷和炎癥反應的關鍵。許多實驗已證實在動脈粥樣硬化中血管的內皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞上均出現大量而持久的ICAM-1的表達。由于細胞黏附分子幾乎參與單核細胞浸潤與遷移的整個過程，而前者又受NF-κB調控，故有學者認為NF-κB是AS發生的始動機制之一［10］。

中醫學認為血瘀是冠心病最為重要的病因病機之一，貫穿整個疾病發生發展的全過程。筆者認為冠心病病機規律不僅僅在于瘀血阻滯心脈，更多的是與痰瘀互結、變生濁毒密切相關，是一個動態發展變化的過程。痰濁內阻是誘導冠心病的首要因素。其病理表現更多地體現在血脂代謝紊亂方面。痰濁內阻，礙氣阻絡，可影響血液正常運行，致使血行滯緩而停蓄，日久為瘀，主要表現在血液流變性方面的異常改變；瘀血形成之后，既無以載氣，亦阻礙氣機，影響氣對津液之輸布、宣化，導致津液凝聚而成痰飲，出現痰瘀互結的病變過程。疾病中、后期兩者常多以兼夾為病，或內結生毒，其病理表現則主要體現在炎性因子浸潤方面。毒傷氣血，壅滯氣機，敗傷血分，損傷心脈，毒邪灼傷脈壁及斑塊，使脈壁破損、斑塊脫落，形成血栓，戕害其他臟腑組織，最終形成痰、瘀、毒共同致病的病機特點。臨床上此型患者可見胸悶、胸痛、肢體沉重、口苦口臭或口舌生瘡，大便秘結，舌紅苔黃厚膩，脈滑數等痰瘀互結，兼具熱毒內蘊的征象，病程纏綿，反復不愈［11］。

通脈降濁顆粒的組方源自仲景名方大柴胡湯，主治少陽兼陽明里熱證，具有疏利肝膽、通腑泄熱的功效。方中柴胡輕清，長于宣透，可疏解少陽郁滯，助少陽之氣外達；黃芩苦寒，善于清胸中郁熱，清少陽之火于里；半夏燥濕開結氣，合生姜、大棗共調中焦脾胃，降逆止嘔；大黃苦寒瀉下，既能泄熱破結，在氣分蕩滌邪熱，使阻滯之氣機通暢；更能泄熱化瘀，去血分邪熱，使蓄留之瘀血化解，化生新血，以達氣血雙調的目的。大黃配枳實一者清泄熱結，一者開暢結氣，通暢膽腑氣分郁熱；大黃配芍藥兩味血分藥相配，不僅能清氣分熱結，亦可治療血分熱結。諸藥合用，標本同治，使脾能健運，肝得條達，濕痰無滋生之源，肝絡無瘀阻之患，脂肪無蓄積之實，故獲良效［12］。現代藥理研究證實，大柴胡湯能改善血脂代謝和血液流變性，既可疏通微循環促進免疫復合物的消除，又能降低肝內血脂含量以阻止脂肪積蓄和纖維化的發生；其中柴胡皂苷可作用于脂肪代謝的不同環節；黃芩具有抗炎、抗氧化、免疫調節、抑制血管平滑肌細胞增殖等作用［13］；實驗證明大黃醇提劑使高質飼料所致動脈粥樣模型家兔血清三酰甘油、總膽固醇、LDL水平明顯下降，主動脈脂質粥樣斑塊病變程度隨劑量升高而減輕［14］。同時研究發現，大柴胡湯在臨床不乏用于治療脂質代謝疾病、心血管疾病等［15］，可改善高脂血癥所致的動脈內皮和平滑肌損傷［16］；可抑制血小板聚集，減少AS模型主動脈內膜脂質斑塊面積及斑塊厚度，顯著減輕血管平滑肌細胞的增生［17］，并為動脈硬化的治療指導方向［18］。本研究通脈降濁顆粒是在大柴胡湯基礎上，去生姜、大棗，加入適當活血化瘀等藥物而成，通過和解少陽、內瀉熱結奏疏肝理氣、通腑瀉濁、調理脾胃、化痰祛瘀之功效，體現了攻補兼施、痰瘀毒共治的特點，較原方調脂、抗動脈粥樣硬化作用更具優勢。

本研究在前期預實驗動物模型研究的基礎之上，采用高脂飼料喂養建立家兔AS模型，探討通脈降濁顆粒抗AS家兔的調脂的作用。研究結果顯示，通脈降濁治療組及血脂康組內膜均較模型組光滑，斑塊面積及厚度較模型組小，泡沫細胞數量及炎癥細胞浸潤較少，其抗AS程度與通脈降濁組方劑量水平呈正相關。在血脂水平方面，通脈降濁顆粒兩個劑量組均具有降低血清TG、LDL-C的作用，以通脈降濁高劑量組降脂效果為最優，與血脂康組比較無明顯差異。在抑制炎癥方面，通脈降濁顆粒能夠使斑塊處的ICAM-1和NF-κB mRNA表達顯著減少，與血脂康比較，效果較佳或與其相當，提示通脈降濁顆粒對血管內膜有一定的保護作用，對斑塊處的ICAM-1和NF-κBmRNA表達有一定的抑制作用，提示其可能通過抑制炎癥細胞的浸潤而起到延緩AS斑塊的形成的作用。

綜合上述，通過與血脂康的比較可以看出，中藥以祛痰化瘀、通腑泄濁為切入點對于AS家兔的抑制作用顯示出一定優勢，間接證明痰濁、瘀血、濁毒相互影響促進AS斑塊的發生和發展，是冠心病的關鍵病機所在。因此筆者認為通脈降濁顆粒可能具有獨立的多靶點抗AS的效應，但是針對其抗AS的干預機制還有待于進一步的研究。

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The Effects of Tongmai Jiangzhuo Particles on Lipid Metabolism and Related Inflammatory Cytokine Expression in Rabbits with Atherosclerosis

Expression in Rabbits with Atherosclerosis
SONG Xiaoliang，WANG Shuai，WANG Fengrong.
The Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Liaoning，Shenyang 110032，China

Objective：To investigate the effects of Tongmai Jiangzhuo Particles on lipid metabolism and related inflammatory cytokine expression in rabbits with atherosclerosis to state further the possible mechanism of AS disease prevention.Methods：45 rabbits were randomly divided into the control group，the model group，Xuezhikang group，Tongmai Jiangzhuo group（TMM）and high-dose group（TMH），9 in each group.Rabbits were fed with high fat diet for 10 weeks to build AS model.The control group received normal saline；Xuezhikang group was given Xuezhikang 0.1 g/（kg·d）；Tongmai Jiangzhuo group and high dose group were given Tongmai Jiangzhuo of the test，doses of 3.51 g/（kg·d）［12 g crude drug/（kg·d）］and 10.5 g/（kg·d）［36 g crude drug/（kg·d）］for 10 weeks，and aorta pathology was observed in rabbits in each group to detect lipid profile and inflammatory infiltration，as well as ICAM-1，NF-κB mRNA expression of rabbit aorta.Results：Aortic pathology showed that plaque area and thickness of rabbits aorta in Tongmai Jiangzhuo group and Xuezhikang group was smaller than that of the model group，the number of foam cells and inflammatory cell infiltration less.With the dose of Tongmai Jiangzhuo increasing，pathological change became small.Lipid results showed that both groups of Tongmai Jiangzhuo particles play a significant role in reducing serum TG（P＜0.05）.There was an obvious reduce of serum TC and LDL in high dose group（P＜0.05），and few effect on HDL.ICAM-1，NF-κBmRNA and protein expression of Xuezhikang group and Tongmai Jiangzhuo group were significantly lower than those of the model group（P＜0.01）. Conclusion：Tongmai Jiangzhuo particles plays a significant role in lowering blood lipids，and by inhibiting the expression ICAM-1 and NF-κB in rabbit aorta，has an effect on the delay of the formation of AS plaque and in-flammatory cell infiltration.

Atherosclerosis；Tongmai Jiangzhuo particles；Lipid metabolism；Inflammation

R285.5

A

1004-745X（2015）12-2082-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.12.005

2015-08-08）

北京市教育委員會科技計劃面上項目（KM201410025014）；首都中醫藥研究專項（13ZY01）

（電子郵箱：xulp@ccmu.edu.cn）

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遼寧省衛生計生委項目—遼寧省省直醫院改革重點臨床科室診療能力建設項目（LNCC-C01-2015）

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（電子郵箱：ws821027@126.com）