寬胸氣霧劑緩解冠心病心絞痛發作及對血管內皮功能的影響*

王寶君　董國菊　劉劍剛　段文慧　蔣躍絨　王培利　李立志△　史大卓

（1.中國中醫科學院西苑醫院心血管病中心，中國中醫科學院心血管病研究所，北京100091；2.北京中醫藥大學東方醫院，北京100078）

·臨床觀察·

寬胸氣霧劑緩解冠心病心絞痛發作及對血管內皮功能的影響*

王寶君1，2董國菊1劉劍剛1段文慧1蔣躍絨1王培利1李立志1△史大卓1

（1.中國中醫科學院西苑醫院心血管病中心，中國中醫科學院心血管病研究所，北京100091；2.北京中醫藥大學東方醫院，北京100078）

目的觀察寬胸氣霧劑對冠心病患者心絞痛速效緩解療效及安全性。方法將患者75例按隨機數字表法分為治療組39例（予寬胸氣霧劑）和對照組37例（予硝酸甘油氣霧劑），于心絞痛發作前后分別行電腦多導聯心電圖檢查，記錄心絞痛發作的程度、噴服次數和起效時間及副作用等，噴服3 d后取血觀察患者血中內皮素（ET-1），一氧化氮（NO）及環磷酸腺苷（cAMP）和環磷酸鳥苷（cGMP）等的變化。結果治療組心絞痛緩解總有效率、心電圖療效總有效率與對照組比較差別不大（P＞0.05）。兩組治療后與治療前比較，血中ET-1水平下降，NO含量、cGMP升高（均P＜0.01），而cAMP變化不大，兩組比較亦差別不大（均P＞0.05）。兩組用藥期間未出現血、尿、便常規異常，肝、腎功能等前后檢測也未發現異常。結論寬胸氣霧劑能有效緩解冠心病心絞痛的發作，與硝酸甘油氣霧劑療效相當，其緩解心絞痛發作機制與一氧化氮—環磷酸鳥苷通路有關。

寬胸氣霧劑冠心病心絞痛一氧化氮—-環磷酸鳥苷通路血管內皮功能臨床觀察

冠心病心絞痛是在冠狀動脈粥樣硬化基礎上，多種因素作用下導致冠狀動脈血流量下降，心肌血流灌流減少而發生的臨床事件。雖然對病變冠脈進行血運重建，恢復缺血心肌的血流灌注仍是冠心病治療的根本措施之一，但心絞痛發作時，及時擴張冠狀動脈及緩解臨床癥狀，對阻止心肌不可逆性損傷和猝死的發生具有重要價值［1］。中藥氣霧劑應用于心血管急癥的治療已有數十年歷史。20世紀70年代，中醫研究院（現中國中醫科學院）西苑醫院對其研制的寬胸氣霧劑緩解冠心病心絞痛的療效進行了對比研究，與硝酸甘油片比較，迅速解痛率分別為64.5%和66.7%，兩者療效基本一致，特別是在因頻繁發作經常使用亞硝酸異戊酯或硝酸甘油效果不理想患者中，使用寬胸氣霧劑仍可獲效［2］。本研究旨在初步觀察經現代技術改良的寬胸氣霧劑對冠心病患者心絞痛的速效緩解療效及安全性，并觀察其對血管內皮功能指標的影響?，F報告如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇1）診斷標準：西醫診斷標準參照《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》［3-4］。中醫證候診斷標準參照衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》中的中醫證候的臨床研究指導原則［5］。2）納入標準：符合冠心病心絞痛西醫診斷標準；年齡30～70歲之間；受試者知情，自愿簽署知情同意書；研究經中國中醫科學院西苑醫院醫學倫理委員會審查批準（2011XL022-1）。3）排除標準：妊娠或哺乳期婦女；同時參加其他臨床試驗者；頑固性心絞痛，血流動力學指標不穩定者；不能耐受寬胸氣霧劑者；硝酸酯類藥物禁用及慎用者；肝腎功能嚴重損害及精神異常者。4）剔除標準：納入后發現不符合診斷標準的；未按規定進行隨機分組；一次藥未用或無任何檢測記錄者；臨床試驗觀察表（CRF）主要指標填寫不全者；心電圖等主要指標未采集或采集不全者。5）中途退出標準：對納入者，發生以下情況之一者，作為脫落病例。由于受試者本身或醫療方面等原因造成完全、部分或不穩定依從者（包括觀察記錄不全）；患者病情加重，研究者認為需要退出試驗者；試驗中出現嚴重不良反應者或出現嚴重并發癥，不宜繼續進行本研究者；研究過程中并發其他疾病，不宜繼續接受研究者。

1.2臨床資料選取受試者為2010年10月至2011年10月在中國中醫科學院西苑醫院心血管病房住院，并符合冠心病不穩定型心絞痛診斷的患者。共納入患者75例，用隨機數字表方法隨機分為兩組。治療組38例，其中剔除6例（用藥后心電圖檢查不完善）；對照組37例，其中剔除6例（用藥后心電圖檢查不完善）。治療組32例，男性13例，女性19例；平均年齡（66.69± 10.74）歲；其中合并高血壓25例，合并糖尿病12例，合并血脂異常5例，合并腦卒中5例。對照組31例，男性16例，女性15例；平均年齡（63.81±8.05）歲；合并高血壓28例，合并糖尿病10例，合并血脂異常6例，合并腦卒中8例。兩組臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3治療方法兩組患者均采用西醫常規治療，抗血小板、降脂等。治療組給予用寬胸氣霧劑（湖北南洋藥業有限公司生產，國藥準字為Z20063477，批號：100201）噴服緩解心絞痛發作。對照組采用硝酸甘油氣霧劑（山東京衛制藥有限公司生產，國藥準字為H37021173，批號：1005001）噴服緩解心絞痛發作。如患者心絞痛癥狀在5 min內未緩解或緩解不明顯則根據相關指南給予進一步處理。

1.4觀察指標1）療效性觀察指標。于心絞痛發作前后分別行電腦多導聯心電圖檢查，記錄心絞痛發作的程度、心絞痛緩解時間。兩組患者的寬胸氣霧劑和硝酸甘油氣霧劑噴服分別為3次，兩組患者均觀察1周，納入的患者1周內任何時間心絞痛發作次數累計達到3次，則第3次噴服10 min后取血檢測血清指標，該受試者結束試驗。2）血管內皮功能指標檢測。一氧化氮（NO）測定試劑盒，批號：10111006A，由英國Enzo公司生產，北京欣博盛生物科技有限公司提供，采用比色法（MK3全自動酶標儀，芬蘭Labsystems公司生產）測定。內皮素（ET-1）試劑盒、環腺苷酸（cAMP）試劑盒和環鳥甘酸（cGMP）試劑盒由北京華英生物技術研究所提供，采用放射免疫雙抗法（r-911全自動放免計數儀，中國科技大學實業總公司生產）測定。3）安全性檢測指標。（1）一般性體檢項目檢查：包括血壓、身高、體質量、心率、心律、心音、肺部聽診、肝、脾、腹部觸診等；（2）血、尿、便常規檢測；（3）檢測試驗前后心、肝、腎功能主要指標評價藥物安全性；（4）可能出現的不良反應觀察，統計試驗過程中出現的不良事件時間、處理辦法及與研究藥物相關性，記錄處理過程及方法，以客觀評價其安全性。

1.5療效標準1）中醫療效判定標準參照《中藥治療胸痹臨床研究指導原則》［6］。3 min以內止痛判定為顯效；3～5 min止痛判定為有效；超過5 min止痛或者加服其他藥物止痛判定為無效。2）心電圖療效判定標準參照《冠心病心絞痛及心電圖療效標準》［7］。顯效：心電圖恢復至“大致正?！被颉罢！毙碾妶D。有效：S-T段降低，治療后回升0.05 mV以上，但尚未達到正常水平，在主要導聯倒置T波改變、變淺（達25%以上），或T波由平坦變直立，房室或室內傳導阻滯改善者。無效：心電圖與治療前無改變。加重：治療后S-T段降低加重，或T波由平坦變倒置，以及出現異位心律失常者。

1.6統計學處理采用SPSS13.0統計學軟件。所有計量資料和數據以（±s）表示，兩組用藥前后比較，若滿足正態性及方差齊性，則采用t檢驗，若不滿足，則采用近似t檢驗。計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

表1　兩組冠心病心絞痛緩解時間比較（n）

表2　兩組心電圖療效評價比較（n）

表3　兩組ET-1、NO、cAMP、cGMP水平比較（）

表3　兩組ET-1、NO、cAMP、cGMP水平比較（）

與本組治療前比較，*P＜0.01。

組別時間（n=31）治療后治療組治療前（n=32）治療后對照組治療前ET-1（ng/L）NO（μmol/L）cAMP（ng/L）cGMP（ng/L）60.02±15.38*76.16±11.52*21.16±2.397.09±0.69*83.35±16.6857.34±12.2124.27±3.124.93±0.91 57.17±13.32*72.13±10.35*22.39±2.757.89±0.53*85.92±19.1253.28±13.9323.54±3.335.18±1.08

2　結果

2.1兩組心絞痛緩解時間比較見表1。結果示，治療組心絞痛緩解時間總有效率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2兩組心電圖療效評價見表2。結果示，治療組心電圖療效總有效率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3兩組ET-1、NO、cAMP、cGMP水平比較見表3。兩組患者治療后與治療前比較，兩組患者的血中ET-1水平顯著下降，NO、cGMP含量顯著升高（均P＜0.01），而cAMP變化不大，兩組間差異無統計學意義（均P＞0.05）。硝酸甘油氣霧劑和寬胸氣霧劑對患者的cGMP的含量具有顯著升高（P＜0.01）的作用，兩組之間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4安全性指標監測兩組患者用藥期間未出現血、尿、便常規的異常，肝、腎功能等前后檢測也未發現異常波動。

3　討論

冠心病心絞痛屬中醫學“胸痹”“心痛”范疇。歷代醫家多認為“寒邪”為導致心絞痛的主要因素，寒凝則氣滯，不通則痛。清·《醫門法律》卷二言“厥心痛，乃中寒發厥而心痛，寒逆心包”，喻氏曰“大氣居于胸中，有統攝營衛臟腑經絡的作用，通胸中之陽氣，治大氣之為痛者”，故辛溫散寒、溫陽宣痹為速效緩解心絞痛的根本大法。

寬胸氣霧劑的研究始于20世紀70年代，早期動物實驗研究表明，該方劑由芳香止痛類藥物組成的膏劑，具有改善動物微循環、增加血流量的作用［8］。之后改成氣霧劑應用于臨床，當時該藥的制藥工藝水平與現今比較存在一定差距；另一方面，隨著冠狀動脈造影及核素心肌顯像等冠心病先進診斷技術在我國的應用與發展，冠心病診斷標準也有很大變化。本研究選擇與治療組用藥劑型相同的硝酸甘油氣霧劑為陽性對照，結果表明示：治療組心絞痛緩解時間總有效率和心電圖療效總有效率均與對照組無顯著差異。與早期研究結果略有差異，可能緣于冠心病心絞痛診斷標準及療效標準的變化、寬胸氣霧劑工藝水平的改進和對照藥物的變化（早期研究對照藥物為國產硝酸甘油片）［9］。

冠狀動脈粥樣硬化是冠心病最常見的發病因素。冠狀動脈粥樣硬化斑塊造成的管腔狹窄及不規則和血管內皮損傷及NO系統變化密切相關，脂蛋白抑制了NO的合成，而NO的不足進一步加速動脈粥樣硬化的進程。cAMP和cGMP是常見的細胞內第二信使，硝酸甘油可松弛血管平滑肌，使體內釋放NO，激活cGMP，使血管擴張［10］。cGMP的釋放增多，可抑制內質網釋放Ca2+，使血細胞中的Ca2+減少，松弛血管平滑肌，具有擴張血管的作用。細胞內cAMP和cGMP以微量水平或含量存在于細胞內，兩者之間存在一定比例平衡，起到代謝調控（拮抗）作用，cAMP和cGMP在心臟發揮著相反的功能作用。NO抑制激活腺苷酸環化酶的活性，減少cAMP的合成，而cGMP通常參與細胞膜離子通道的開啟、糖原分解、細胞凋亡以及舒張平滑肌，促進血管平滑肌的舒張進而增加血流量［11］。

寬胸氣霧劑由細辛油、高良姜油、蓽茇油、檀香油和冰片組成。細辛，辛溫，功散寒、通竅、止痛，《名醫別錄》中記載本品有“溫中下氣、破瘀、利水道、開胸滯積……安五臟、益肝膽、通精氣”的功效，《肘后備急方·心痛門》中也記載細辛可治心痛。高良姜，辛溫，功溫中散寒定痛。檀香，辛溫，有理氣止痛的功效，常與丹參配伍治療瘀血心痛，《張氏醫通》中記載其“善調膈上諸氣”，正是其理氣止痛作用的體現；冰片，辛苦微寒，辛香走竄、清涼散郁，具有通諸竅、醒腦的功效。綜觀方藥組成，以細辛之辛運開心竅為君，以蓽菝、高良姜、檀香之行氣運血脈為臣，以冰片的佐使，共奏芳香溫通藥效，可以作為中藥治療心絞痛急性發作的推薦用藥?，F代研究表明，芳香類中藥細辛揮發油主要是甲基丁香酚［12］，高良姜油主要是1，8-桉油素［13］，檀香木含揮發油量最高可達10%，主要是α-檀香醇、β-檀香醇和檀香油［14］。實驗表明，寬胸氣霧劑可具有抑制血中ET-1的水平，增加NO的生成，促使cGMP的釋放，通過NO-cGMP通路的調節作用促進cGMP水平的增加，促進心肌細胞膜離子通道的打開以舒張平滑肌，進而導致血管擴張進而增加血流量，可能為其緩解心絞痛發作的機制之一。在改善血管內皮功能指標方面與硝酸甘油作用相似。

本研究為單中心、小樣本研究，因此存在一定局限性。在研究過程中發現，寬胸氣霧劑在緩解除心絞痛以外的中醫癥狀方面尚有作用，但由于樣本量限制未進行統計。故實施多中心、進行大樣本的觀察，并將中醫癥狀改善作為療效評價標準的臨床研究突出中醫藥的治療特色，很有必要。

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The Relieving Effects of Kuanxiong Aerosol on Angina Pectoris and Its Influences on Endothelial Function Index in Patients with Coronary Heart Disease

WANG Baojun，DONG Guojv，LIU Jiangang，et al.
Cardiology Center，Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China

Objective：To observe the rapid alleviating efficacy and safety of Kuanxiong Aerosol on angina pectoris in patients with coronary heart disease（CHD）.Methods：A total of 75 CHD patients were randomly divided into the aerosol group and the nitroglycerin aerosol group.At the time of enrollment，heart attack occurrence and after alleviation，computer analysis electrocardiogram were performed respectively.The severity of heart attacks，spray times，onset time and side effects were recorded.After three days of aerosol using，blood samples were taken for detecting the changes of endothelin-1，nitric oxide，cAMP and cGMP.Results：Compared with nitroglycerin aerosol，Kuanxiong Aerosol had a quick effect on relieving the chest pain attack in CHD patients，and in the onset time and the total effective rate of easing chest pain of heart attacks，there was no statistical difference between the two group（P＞0.05）.The total effective rate of electrocardiogram improvement in Kuanxiong Aerosol group and nitroglycerin aerosol group was 81.25%and 90.32%respectively，and there was no statistical difference（P＜0.05）.The vascular endothelial function tests showed that Kuanxiong Aerosol could reduce the endothelia level，improve the content of nitric oxide，and increase the serum cyclic guanosine monophosphate level.There was little difference in the total effective rate of angina pectoris and ECG between the treatment group and the control group（P＞0.05）.Compared with pre-treatment，the level of ET-1 dropped and NO and cGMP rose（P＜0.01），but there was little change in cAMP between the two group（P＞0.05）.During medication period，there were no blood，urine and stool abnormal，and no abnormal fluctuations in liver，kidney and other function test.Conclusion：Comparable with nitroglycerin aerosol，Kuanxiong Aerosol has effects on fairly relieving the chest pain attack in CHD patients.The mechanism of angina alleviation in equivalence is the pathway between NO and cGMP.

Kuanxiong Aerosol pectoris；Nitric oxide-cGMP pathway；CAMP；Endothelial function；Clinical observation

R541.4

A

1004-745X（2015）12-2175-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.12.035

2015-06-27）

國家科技重大專項項目（2011ZX09401-028）

（電子郵箱：lilizhi1965@yahoo.com.cn）