一種沙坦類降壓新化合物的藥理活性研究

張瑞景等

摘 要：目的 對一種新型的血管緊張素II受體拮抗劑進行降壓活性評價。方法 采用放射性受體結合試驗研究化合物對血管緊張素II受體的親和性；采用無創尾動脈測壓法進行動物體內降壓活性研究。結果 受試化合物對血管緊張素II具有很好的親和性，其IC50值為3.55±0.11 nM，在動物體內顯示出高效、長效的降壓活性，最大降壓值超過40 mmHg。

關鍵詞：血管緊張素II受體 高血壓 降壓活性

中圖分類號：TQ463.5 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）07（c）-0237-02

心血管病（CVD） 的死亡率在世界范圍內的疾病死亡譜中均位于首位。高血壓是最常見的心血管疾病，常常引起腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等并發癥，致殘、致死率高[1]。心腦血管病死亡人群中，一半以上與高血壓有關，目前還沒有方法完全治愈高血壓，理想的抗高血壓藥物不僅需要長期有效降壓，還應該可以保護靶器官，降低心腦血管疾病的發病率和死亡率。

血管緊張素II受體拮抗劑（ARBs）是繼血管緊張素轉換酶抑制劑之后的又一大類新型抗高血壓藥物，以其靶向性強、降壓活性高，副作用少、安全性高、對靶器官具有保護作用等優點已經成為當前研究的熱點和治療心血管疾病的一類非常重要的藥物 [2，3]。該文對一種新型的血管緊張素II受體拮抗劑進行了研究以評價其降壓作用。

1 材料和方法

1.1 實驗材料

受試化合物Z1，東華大學化學化工與生物工程學院生物醫藥研究組；大鼠血管平滑肌細胞（A10），購自上海拜力生物科技有限公司；自發性高血壓大鼠，雄性，（220±20）g，24只，北京維通利華實驗動物有限公司；125I-Ang II，復旦大學中山醫院。

1.2 試驗方法

為了比較該化合物和Ang II與AT1受體結合的親和力強弱，我們進行了競爭性結合試驗。通過半抑制常數IC50值的大小，判斷不用競爭劑與同一受體親和性的高低，IC50值越小，說明該競爭劑與受體結合的能力越強。采用Graphpad Prism 5.0軟件進行數據處理，得到不同化合物與膜受體結合的IC50值，再根據公式Ki =IC50/（1+[L]/Kd）計算得到化合物的抑制常數。

為了研究該化合物在動物體內的降壓活性，我們選擇losartan和telmisartan作為陽性對照組，將SHRs隨機分成5組，溶劑對照組、陽性對照組（10 mg/kg）和受試化合物Z1組（ 5 mg/kg和10 mg/kg），對SHRs進行灌胃給藥，溶劑組以與給藥組相同體積的溶劑灌胃，分別測定并記錄鼠給藥前及給藥后1-10 h、第12 h和第24 h大鼠的血壓和心率。

1.3 實驗結果

如表1，圖1所示，受試化合物的IC50值為（3.55±0.11）nM，Ki值為（2.57±0.09）nM，而陽性對照洛沙坦和替米沙坦的IC50值和Ki值分別為（20.09±0.11）nM，（14.46±0.09）nM和（3.80±0.22） nM，（2.75±0.17）nM，由此可以看出該化合物對AT1受體的親和性高于洛沙坦和替米沙坦，非常值得進一步研究開發。

動物體內試驗表明，10 mg/kg劑量下的受試化合物對SHR的血壓下降作用明顯，最大降壓值達到（40.20±9.90）mmHg，與溶劑對照組相比具有顯著性差異，且對心率無顯著影響，因此認為該化合物在該劑量下具有明顯的降壓活性（圖2）。

2 總結與討論

受試化合物對血管緊張素II受體具有很好的親和性，在自發性高血壓大鼠體內具有高效、長效的降壓活性，非常值得進一步的臨床前和臨床上的研究。

參考文獻

[1] Naik，P.，et al.Angiotensin II receptor type 1（AT1） selective nonpeptidic antagonists--a perspective[J].Bioorg Med Chem，2010，18（24）：8418-8456.

[2] Clasen，R.，et al.PPARgamma-activating angiotensin type-1 receptor blockers induce adiponectin[J]. Hypertension，2005，46（1）： 137-143.

[3] Casimiro-Garcia A.，et al.Discovery of a series of imidazo[4，5-b]pyridines with dual activity at angiotensin II type 1 receptor and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma[J].Med Chem Jun，23 2011，54（12）：4219-4233.