化療聯合中藥治療在結直腸癌術后的臨床效果觀察

張 超 韓振國

山西醫科大學第一臨床醫學院，太原030001

化療聯合中藥治療在結直腸癌術后的臨床效果觀察

張 超 韓振國▲

山西醫科大學第一臨床醫學院，太原030001

目的觀察化療聯合中藥治療在結直腸癌術后的臨床效果。方法2012年9月～2014年9月，將60例結直腸癌術后患者隨機分為兩組，中藥組（30例）采用FOLFOX6化療方案聯合中藥，對照組（30例）單純FOLFOX6化療方案。比較兩組的中醫證候療效、中醫癥狀積分、不良反應情況、血清癌胚抗原（CEA）和T細胞亞群。結果中藥組、對照組的中醫證候療效總有效率分別為70.00％、26.67％，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后的中醫癥狀積分分別為（8.36±3.81）、（15.40±4.90）分，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組不良反應發生情況的比較：中藥組治療后的RBC、PLT水平顯著高于對照組（P＜0.05）；中藥組治療后的ALT、AST水平顯著低于對照組（P＜0.05）；兩組的消化道毒性和神經毒性反應情況差異有統計學意義（P＜0.05）。中藥組治療后的CD4+較對照組明顯升高，CD8+明顯減低（P＜0.05）。結論結直腸癌術后化療聯合中藥可以有效改善化療引起的不良反應（骨髓抑制、消化道毒性和神經毒性反應），提高免疫力。

化療；中醫中藥；結直腸癌

結直腸癌包括結腸癌和直腸癌，是常見消化系統惡性腫瘤之一。隨著全球人口老齡化和物質生活水平的提高，結直腸癌的患病率及死亡率在我國乃至世界有逐漸上升的趨勢，是常見的十大惡性腫瘤之一［1］。目前治療結直腸癌手段包括手術切除、放療、化療及免疫治療等，而運用中醫藥與中西醫結合治療晚期結直腸癌己經成為常用的治療方法，是結直腸癌綜合治療中的有效手段之一，也是如何提高結直腸癌患者生存率和生活質量研究的重要方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年9月～2014年9月在山西大醫院普通外科行結直腸癌手術并行術后化療（FOLFOX6化療方案）的患者60例。將患者隨機分組，中藥組30例：男性19例，女性11例，年齡41～77歲，平均（59.07± 9.30）歲，平均體重（65.12±8.03）kg，其中結腸癌18例，直腸癌12例，經病理檢查腺癌25例，其他5例；對照組30例：男性18例，女12例，年齡36～79歲，平均（60.07±9.29）歲，平均體重（63.14±8.43）kg，其中結腸癌20例，直腸癌10例，經病理檢查腺癌26例，其他4例。兩組的年齡、性別、體重、臨床表現、病理分期、分級差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

①依據中國抗癌協會主編的1999年版新編常見惡性腫瘤診治規范（大腸癌分冊）中的診斷標準；②大腸癌分期參照2003年修訂的國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）和美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）聯合制訂的TNM分期法［2］。

1.3 納入標準

①在本科進行過手術并病理學證實的結直腸癌患者；②具有明確的TNM分期；③根治術后至少完成3個療程的輔助化療；④預計生存期＞6個月，主要臟器功能正常；⑤自愿加入研究，依從性好，可隨訪。

1.4 排除標準

①全身情況差，不能堅持按療程服用中藥者；②病變范圍大，已侵及外周組織或已有多發遠處轉移者；③合并可能影響治療和預后的疾病，如心肌梗死、腦卒中、嚴重心肺肝腎臟器功能不全、精神疾病等。

1.5 研究方法

1.5.1 化療方案兩組患者于術后4～6周均接受FOLFOX6化療方案，方案為：奧沙利鉑85 mg/m2于第1天靜脈滴注，2 h內輸入完畢，亞葉酸鈣400 mg/m2于第1天靜脈滴注，2 h內輸入完畢，氟尿嘧啶400 mg/m2于第1天靜脈推注，氟尿嘧啶1200 mg/（m2·d）持續靜脈滴注2 d（總量2400 mg/m2輸注46～48 h）于第1天開始，每2周重復1次，6周為1個療程。為預防胃腸道反應化療前后均采用5-羥色-3受體拮抗劑（昂丹司瓊），為預防奧沙利鉑的神經毒性化療期間均應忌生冷食物。

1.5.2 中藥組采用中藥基本方加減聯合FOLFOX6化療方案，中藥基本方：柴胡10 g，黃芩20 g，半夏10 g，黨參20 g，川花椒8 g，炙甘草8 g，大棗8個，陳皮30 g，白芍20 g，川軍5 g，丹參20 g，牡蠣20 g，五味子10 g，王不留30 g，夏枯草20 g，蘇子20 g，銀花20 g，連翹20 g，蒲公英20 g，白花蛇舌草20 g，黃藥子20 g。中藥用藥時間為化療前1周至化療后1周。1劑/d，分早晚2次口服，100 ml/次，療程結束后觀察療效。

1.5.3 對照組單純使用FOLFOX6化療方案。

1.6 觀察指標

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］中相關標準，分別于治療前后觀察食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、大便異常、神疲懶言、口淡不渴、腹痛綿綿、惡心嘔吐、脘悶、腸鳴、面色萎黃、水腫、排便無力等臨床癥狀，無癥狀計0分，根據癥狀的輕、中、重分別計為1、2、3分。并根據積分法判定中醫癥狀療效。

化療不良反應比較包括骨髓抑制（常表現為外周血細胞中WBC、RBC、PLT計數降低，使用自動化血液分析儀作血常規檢驗時可獲得具體數值），肝臟毒性（ALT、AST，可通過全自動生化分析儀測得），消化道毒性（惡心嘔吐、食欲減退、腹脹腹瀉），神經毒性（口周麻痹）等。

腫瘤標志物和免疫功能的比較：腫瘤標志物（CEA可作為術后監測腫瘤復發的一個重要指標，通過酶聯免疫吸附法測得），T細胞亞群（CD4+、CD8+可通過流式細胞儀測得）可反映免疫功能。

1.7 中醫證候療效判定標準

參照國家中醫藥管理局醫政司編制的《中醫病證診斷療效標準》（第6版）的相關療效判定標準制訂。①顯效：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95％；②有效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70％；③好轉：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30％；④無效：中醫臨床癥狀、體征均地明顯改善，甚至加重，證候積分減少＜30％。計算公式為：［（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］× 100％。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100％。

1.8 統計學方法

數據采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料用x±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組中醫癥候療效的比較

中藥組的總有效率為70.00％，對照組為26.67％，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組中醫癥候療效比較（n）

2.2 兩組中醫癥狀積分的比較

兩組治療后的中醫癥狀積分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組中醫癥狀積分的比較（分，x±s）

2.3 兩組不良反應情況的比較

2.3.1 骨髓抑制中藥組治療后的RBC、PLT水平顯著高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組治療前后WBC、RBC、PLT水平的比較（×109/L，x±s）

2.3.2 肝臟毒性反應中藥組治療后的ALT、AST水平顯著低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組治療前后ALT、AST水平的比較（IU/L，x±s）

2.3.3 消化道毒性和神經毒性反應兩組的消化道毒性和神經毒性反應情況差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組消化道毒性和神經毒性反應情況的比較［n（％）］

2.4 兩組治療前后CEA水平、T細胞亞群的比較

中藥組治療后的CD4+較對照組明顯升高，CD8+明顯減低（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組治療前后CEA水平、T細胞亞群的比較（x±s）

3 討論

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中其發病率位列第三，腫瘤相關死亡率位列第二，在我國其發病率與死亡率均已呈逐年上升趨勢［5-7］。流行病學統計數據顯示，2007年全球新發結直腸癌近120萬，死亡約60萬。2008年美國新發病例14.8萬，死亡病例約5萬［8］。結直腸癌是一種生長較緩慢的惡性腫瘤，原發腫瘤的倍增時間平均為620 d，因此在產生臨床癥狀前腫瘤已經經歷了長時間的生長和發展，早期可無癥狀或缺乏特異性而未能引起重視，直至出現腸道梗阻、便血、身體消瘦等癥狀后才被確診，此時病情已發展到中晚期，其中約有1/3的患者喪失了最佳的手術時機［9］，而即便能夠手術的患者，術后腫瘤的復發和轉移率高達50％左右［10］，對于無法手術的患者，僅給予支持治療的中位生存期是6個月，聯合化療的綜合治療中位生存期可達24個月［11］，因此，當前對結直腸癌的治療依然是以手術治療為主，輔之以放射治療、化療藥物治療、靶向藥物及中醫藥治療等綜合治療，其中，化療對防止復發及降低病死率有重要作用，但是化療藥物選擇性差，在殺傷腫瘤細胞的同時，也有將正常細胞和免疫細胞一同殺滅，并且可刺激胃腸道，抑制骨髓造血功能、降低機體免疫力等，這使相當一部分人中止或放棄了化療。研究發現，化療配合中醫中藥治療，可以延長生存期，減少腫瘤復發，減輕化療的副作用，提高生活質量，故本研究旨在觀察化療聯合中藥治療對結直腸癌術后的效果及不良反應的影響。

中醫藥療法可以運用于大腸癌的各期治療中，旨在調節機體抗癌防癌能力，增強綜合治理效果，減輕放、化療的毒副作用，緩解癥狀，提高患者的生存質量，延長其生命，其根本治療原則是扶正祛邪，扶正可健脾和胃，滋養肝腎、益氣補血、回陽固脫等，祛邪可清熱利濕、辛散溫通、消導通滯、行氣活血、驅毒化郁、散結軟堅、攻下逐瘀等。一般認為，早期正盛邪實，治以攻邪為主，中期正邪俱傷，治以攻補兼施，晚期治以扶正為主，佐以攻邪，正如《醫宗必讀·積聚》提出的“初者，病邪初起，正氣尚強，邪氣尚淺則任受攻；中者受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受攻且補，末者病覺經久，邪氣侵凌，正氣稍殘，則任受補”。總之結直腸癌的治療包括增強機體抗癌能力，祛除內外致病因素，攻伐癌毒三大內容，而本研究的基本方劑作用機制正是如此，例如清熱解毒的有銀花、連翹、蒲公英、白花蛇舌草，軟堅散結的有王不留、夏枯草、牡蠣、蘇子、半夏，抑菌、抗癌、清理血液的有半枝蓮、白花蛇舌草，扶正祛邪的有黃芩、黨參、白花蛇舌草等，因此在本研究中中藥組在血細胞計數、肝功能、消化道不良反應和神經毒性反應等方面明顯優于對照組，表明中藥在降低化療藥物不良反應中的確切作用。

現代實驗研究發現，中藥具有抗結直腸癌的作用，主要機制有抑制腫瘤細胞增殖和促進細胞凋亡，抑制端粒酶的活性，阻斷細胞周期的進展，抑制腫瘤血管內表皮生長因子的生成，阻斷結腸癌細胞遷移等［12］。柴胡多糖可使吞噬功能增強、自然殺傷細胞功能增強，提高淋巴細胞轉核率，對輻射損傷的小鼠具有非常顯著的保護作用和增強免疫的效果［13］。宋景貴等［14］報道，柴胡提取物對人肝癌SMMC-7721細胞線粒體代謝活性，細胞增殖以及小鼠移植S-180實體腫瘤有明顯抑制作用。黃芪水提物和活性成分具有消除腫瘤患者過量的淋巴細胞作用，從而使正常免疫功能得到恢復，體外用小鼠肺巨噬細胞加黃芪提取液后，其吞噬白色葡萄球菌的能力顯著增強［15］。黃芩能刺激NK細胞或間接增加自然殺傷細胞毒因子（NKCFO）釋放，提高正常人及腫瘤患者的NK細胞活性，白芍總苷調節白細胞介素-1的產生可能是其發揮免疫調節及防治關節炎的機制之一，王興旺等［16］研究發現，腹腔注射白芍總苷可使異常增強的小鼠細胞免疫恢復正常，丹參對喜樹堿、環磷酰胺的抗癌活性有增效作用，白花蛇舌草在體外實驗對急性淋巴細胞型、粒細胞型、單核細胞型以及慢性粒細胞型的腫瘤細胞有較強抑制作用，Gupta等［17］發現，白花蛇舌草水提物能抑制8種癌細胞系細胞的生長，并且對正常細胞系毒性很小。趙艷［18］發現，黃藥子提取物對3種人源癌細胞（宮頸癌細胞株Siha、HeLa，肝癌細胞株Hep）的生長均有明顯的抑制作用。苦參堿是苦參根提取物中的一種成分，研究發現［19］，不同濃度的苦參堿能抑制結腸癌細胞SW1116細胞的增殖，促進其凋亡，其作用機制可能與上調Fas和Bax mRNA表達有關。大蒜素是一類含巰的有機物，劉揚清等［20］采用MTT法檢測大蒜素對Lovo細胞增殖抑制能力，結果發現大蒜素可抑制人結腸癌Lovo細胞增殖，具有明顯量效和時間依賴性，槲皮素對人結腸癌SW-480細胞的增殖有抑制作用，且能誘導SW-480細胞凋亡，是一種高效低毒的藥物。

綜上所述，在結直腸癌治療過程中中醫藥結合化療，不僅可以增加患者對化療的敏感性從而提高治療效果，還可以減少化療的毒副作用，減輕患者的痛苦，最重要的是，中醫藥還可以提高患者的免疫力，提高機體的抗病能力，鞏固化療，效果比單純化療更好，值得臨床推廣應用。

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Clinical effect observation of chemotherapy combined with Chinese herbs treatment after colorectal cancer surgery

ZHANG ZhaoHAN Zhen-guo▲
The First School of Clinical Medicine of Shanxi Medical University，Taiyuan030001，China

Objective To observe the clinical effect of chemotherapy combined with Chinese herbs treatment after colorectal cancer surgery.Methods From Septemper 2012 to Septemper 2014，60 patients undergone colorectal cancer surgery were evenly divided into two groups，Chinese medicinal group（combination of FOLFOX6 chemotherapy regimen combined with Chinese herbs）and control group（only FOLFOX6 chemotherapy regimen）.The curative effect of TCM syndrome，TCM symptom score，adverse reaction，serum carcino-embryonic antigen（CEA）and T cell subset between two groups was compared respectively.Results The total effective rate of TCM syndrome in Chinese medicinal group and control group was 70.00％and 26.67％respectively，and there was a statistical difference between two groups（P＜0.05）.The TCM symptom score in two groups after treatment was（8.36±3.81）points and（15.40±4.90）points，and there was a statistical difference between two groups（P＜0.05）.Comparision of adverse reaction between two groups:RBC，PLT level after treatment in Chinese medicinal group was obviously higher than that of control group respectively（P＜0.05）；ALT，AST level after treatment in Chinese medicinal group was obviously lower than that of control group respectively（P＜0.05）；there was a statistical difference of gastrointestinal toxicity and neurotoxicity response between two groups（P＜0.05）.CD4+was obviously increased while CD8+was obviously decreased after treatment in Chinese medicinal group compared with control group（P＜0.05）.Conclusion After colorectal cancer surgery，chemotherapy combined with Chinese herbs can effectively improve adverse reaction induded by chemotherapy（myelosuppression，gastrointestinal toxicity and neurotoxicity response）and immunity.

Chemotherapy；Traditional Chinese medicine；Colorectal cancer

R735.3+5

A

1674-4721（2015）05（b）-0135-05

2014-12-02本文編輯：許俊琴）

張超（1987-），男，山西長治人，2012級在讀碩士研究生，專業：外科學；研究方向：消化道腫瘤

▲通訊作者：韓振國（1970-），男，山西太原人，碩士，副主任醫師，研究方向：消化道腫瘤