香菇多糖聯合化療治療老年結直腸癌患者的臨床療效及安全性研究*

張瑜 倪婷婷 李亞 張漢群 李馨 薛英波

結直腸癌是老年人最常罹患的惡性腫瘤之一，占老年腫瘤的20%左右[1-2]。老年結直腸癌起病隱匿、早期癥狀不典型，確診時大都處于中晚期，失去手術機會，化療是其主要治療措施。但是，老年患者常常合并多種并發癥、體質弱、化療耐受性差，如何制定實施合理、有效、耐受性佳的治療方案迄今臨床上尚無統一標準。香菇多糖是惡性腫瘤輔助治療重要的免疫調節藥物，可顯著改善機體免疫功能[3-4]。本研究采用香菇多糖聯合含氟尿嘧啶類化療方案治療老年結直腸癌，探討其對老年結直腸癌患者化療療效、耐受性及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年1月本院腫瘤科收治的經組織病理學診斷的結直腸癌老年患者148例。納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）經結腸鏡活檢后病理診斷為結腸癌者；（3）因腫瘤分期或臨床狀況不能手術者。排除標準：（1）病理檢查提示腫瘤組織學類型非腺癌者；（2）因重要臟器功能不全不能耐受化療者；（3）合并免疫系統疾病史者；（4）不能按計劃治療、復查及隨訪者。將患者按隨機數字表法分為兩組，治療組采用含氟尿嘧啶類化療方案的同時給予香菇多糖，對照組僅給予含氟尿嘧啶類化療方案。本研究的148例患者，依照排除標準排除病例13例，未按計劃完成治療或失訪者共7例，實際納入病例128例。其中，男71例，女57例；年齡60～82歲，中位年齡70歲；治療前基線KPS評分60～80分，中位數70分；結腸癌61例，直腸癌67例；病理分型：乳頭狀腺癌53例，管狀腺癌45例，黏液腺癌30例。其中治療組63例、對照組65例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤分期、病理分型、治療前KPS評分比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方案 治療組與對照組均采用XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）或FOLFOX4（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）化療方案，21 d為1周期，給予6～9周期或至疾病進展，化療期間給予對癥支持治療。治療組化療期間給予香菇多糖1 mg，每周2次，連用3周為1周期，配合化療周期，連續治療6～9周期。所有患者治療期間均未使用其他生物反應調節劑或對免疫功能有影響的藥物或療法。中位化療周期5周期（范圍：3～9周期）。

1.3 化療毒副作用 兩組患者均于化療后評價毒副作用（不良事件），根據WHO抗癌藥毒副反應分級標準分為0～IV度，比較兩組患者用藥后的毒副反應。本研究不良事件觀察項目包括：血常規（白細胞、血小板）、肝腎功能[谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、尿素氮、肌酐]、胃腸道反應（食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉）、手足綜合征及周圍神經毒性（肢體末端感覺障礙和/或感覺異常，伴或不伴痛性痙攣）。

1.4 免疫功能測定 所有患者均于第1次化療前1周、化療計劃結束后3周，分別采取外周靜脈血5 mL，送檢貴州省人民醫院中心實驗室，采用流式細胞儀分析檢測T細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）和NK細胞。

1.5 生活質量評定 以卡式評分（Karnofsky performance status， KPS）為基礎的評價標準：下降：KPS評分減少≥10分；穩定：KPS評分無明顯變化；好轉：KPS評分增加≥10 分， 并維持4周以上。有效=好轉+穩定。

1.6 療效評價標準 根據影像學復查結果，按照實體瘤評價標準（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）：部分緩解（ partial response，PR）、疾病穩定（ stable disease，SD）、疾病進展（disease progression，PD）。患者化療6～9個周期內每次評價療效均為PR者歸為PR組；至少有一次為SD，且無PD者歸為SD組；評價療效出現PD者歸為PD組；治療期間PR或SD，隨訪時出現PD者為再次PD組。有效率（RR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1.7 隨訪 隨訪時間自化療結束開始之日算起，要求患者每3個月門診復查，并由指定醫生完成評價、記錄，截止時間2014年6月，失訪4例，隨訪時間5～16個月，中位隨訪時間9.7個月。

1.8 統計學處理 所有數據資料均使用SPSS 14.0軟件處理，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組免疫功能的比較 治療前，兩組的免疫功能指標比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療組治療后CD4+/CD8+、CD4+、CD3+、NK細胞較治療前明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05），CD8+較治療前無明顯變化。對照組治療后CD4+/CD8+、CD4+、CD3+、NK細胞較治療前有所下降，CD8+升高，見表1。

2.2 兩組生活質量改變的比較 治療組的有效率為81.0%（51/63），對照組有效率為61.5%（40/65），差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組療效的比較 治療組化療后RR、DCR分別為63.1%、93.7%，對照組化療后RR、DCR分別為58.5%、92.3%，兩組比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組化療毒副作用的比較 兩組均未發生IV度不良反應及治療相關性死亡，兩組不良反應以血液學毒性、消化道反應、神經毒性為主。骨髓抑制發生率治療組65.1%（41/63），對照組95.4%（62/65），差異具有統計學意義（P<0.05），其中Ⅱ～Ⅲ度白細胞減少發生率：治療組36.5%（23/63），對照組47.7%（31/65），差異有統計學意義（P<0.05），兩組均未發生Ⅲ～Ⅳ度血小板降低。消化道反應主要表現為惡心、嘔吐，發生率治療組69.8%（44/63），對照組84.6%（55/65），其中Ⅱ～Ⅲ度發生率治療組17.5%（11/63），對照組27.7%（18/65），差異有統計學意義（P<0.05）。神經系統損害主要表現為外周神經感覺異常或遲鈍，遇冷刺激后加重，發生率分別為30.2%和46.2%，差異有統計學意義（P<0.05）。其余不良反應如腹瀉、肝腎功能異常、手足綜合征發生率較低，兩組比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

表1 治療前后兩組免疫功能的比較（±s）

表1 治療前后兩組免疫功能的比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05

組別 時間 CD3+ CD4+/CD8+ CD4+ CD8+ NK細胞治療組（n=63） 治療前 55.67±5.61 1.32±0.43 42.16±6.71 26.61±3.55 23.88±6.54治療后 62.23±6.14* 1.87±0.21* 58.32±5.42* 28.34±5.67 32.61±4.13*對照組（n=65） 治療前 53.11±6.45 1.28±0.33 40.11±8.65 24.76±5.61 26.71±4.53治療后 48.12±3.42* 1.20±0.24* 37.14±4.89 27.13±7.87 22.65±4.32*

表2 兩組生活質量改善的比較

表3 兩組治療療效的比較

表4 兩組不良反應的比較 例

3 討論

結直腸癌約占全世界新發腫瘤的10%，為女性第三、男性第四的常見惡性腫瘤[5]。近年來，我國結直腸癌的發病率和死亡率呈持續上升趨勢，發病率和死亡率在惡性腫瘤發病和死亡譜中位居第3～6位[1-2，5]。其中，老年患者約占新發結直腸癌人群的20%[1-2]。老年結直腸癌患者常常因為腫瘤分期較晚或合并多種復雜基礎疾病而失去手術根治機會，是臨床上比較特殊的人群，以氟尿嘧啶類藥物為基礎的化療是其主要治療方式。但是，聯合化療增加細胞毒性，損傷機體免疫力系統，同時引起造血功能異常及胃腸道反應，使老年患者的生活質量受到顯著影響，耐受性降低，從而降低治療的依從性。臨床工作中，在考慮化療方案治療療效的同時，還應注意降低治療毒副反應，提高治療耐受性。

生物治療是近年來腫瘤治療的研究熱點，香菇多糖是從香菇子實體中提取純化的一種新型生物反應調節劑，具有免疫調節功能及抗腫瘤活性[3-4，6-8]。體內外試驗均證實，香菇多糖通過激活免疫系統，促進淋巴細胞增殖與分化，促進細胞毒T細胞的產生并提高CTL細胞殺傷力、增強NK細胞識別癌變細胞，提高抗原遞呈功能，提高機體依賴性細胞毒作用[9-10]。本研究中，采用香菇多糖聯合一線氟尿嘧啶化療方案治療老年結直腸癌患者，與常規化療方案相比，盡管兩組患者的疾病控制率無明顯統計學差異，但聯合香菇多糖治療組患者骨髓抑制、消化道反應、神經毒性等不良反應發生率顯著低于對照組（P<0.05），化療后生活質量高于對照組（P<0.05），化療后免疫功能改善高于對照組，這可能是由于香菇多糖可通過增加細胞及免疫反應刺激淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞恢復，改善機體免疫力進而提高治療耐受性[11-16]。

綜上，在老年結直腸癌患者中，尤其是免疫功能低下的人群，應用聯合化療方案同時給予香菇多糖，可以緩解化療毒副反應、改善免疫功能、提高患者的化療耐受性，提高生活質量，值得臨床推廣應用，但其是否可以改善腫瘤患者的遠期生存尚待進一步研究。

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