青蒿素：一株救命草

卞英豪

當?shù)貢r間2015年10月5日，瑞典斯德哥爾摩，諾貝爾委員會舉辦新聞發(fā)布會，宣布2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主，青蒿素的發(fā)現(xiàn)者——中國藥學家屠呦呦獲得該獎項。

瘧疾是危害人類最大的疾病之一，人類對付瘧疾最有力的藥物均源于兩種植物提取物，一是法國科學家19世紀初從植物金雞納樹皮上提取出的奎寧，二是我國科學家20世紀70年代從青蒿中提取的青蒿素。2001年，世界衛(wèi)生組織（后簡稱“世衛(wèi)組織”）向惡性瘧疾流行的所有國家推薦以青蒿素為基礎的聯(lián)合療法。

其實，從最早的克隆魚、人工合成牛胰島素到青蒿素的發(fā)現(xiàn)……中國科學家曾經(jīng)在艱苦的歲月中作出過世界級水平的杰出貢獻。青蒿素項目誕生于“文革”時期，中國科學院上海有機化學研究所的周維善院士主持并參與了青蒿素結(jié)構(gòu)測定和人工全合成。

與人類歷史一樣漫長的疾病

作為一種古老的疾病，人類對瘧疾的記載已經(jīng)有4000多年歷史。

公元前2700年，中國的古典醫(yī)書《黃帝內(nèi)經(jīng)》描述了瘧疾的相關(guān)癥狀：發(fā)熱、寒顫、出汗退熱等。公元前4世紀，瘧疾廣為希臘人所知，因為這種疾病造成了城邦人口的大量減少，古希臘名醫(yī)希波克拉底記錄了這種疾病的主要癥狀。

青蒿在中國民間又稱作臭蒿和苦蒿，屬菊科一年生草本植物。中國《詩經(jīng)》中的“呦呦鹿鳴，食野之蒿”中所指之物即為青蒿。

瘧疾對世界的危害實在太大，各地的科學家們開始致力于解開植物治瘧的秘密。1820年，法國化學家皮埃爾-約瑟夫·佩爾蒂埃和約瑟夫-布萊梅·卡旺圖合作，從金雞納樹皮中分離出抗瘧成分奎寧，但當時還不知道這種物質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)。1907年，德國化學家P·拉比推導出奎寧的化學結(jié)構(gòu)式；1945年，美國化學家羅伯特·伍德沃德和其學生威廉姆·馮·多恩合作，首次人工合成了奎寧，雖然他們的合成方法因昂貴而無法實現(xiàn)工業(yè)化，但這是有機化合合成歷史上一個里程碑式的進步。

戰(zhàn)爭促進了抗瘧疾藥物的研制

20世紀初，絕大多數(shù)奎寧來源于印度尼西亞種植的金雞納樹。在第一次世界大戰(zhàn)中，德國的奎寧供應被切斷，從而被迫開始研制奎寧的替代物或簡化化合物。1934年，德國拜耳制藥公司的漢斯·安德柴克博士研制出一個結(jié)構(gòu)簡化但藥效依然很好的奎寧替代物——氯喹。之后，氯喹藥物成為抗擊瘧疾的特效藥。

第二次世界大戰(zhàn)期間，印度尼西亞的植物被日本人控制，加之得不到德國生產(chǎn)的氯喹，在北非和南太平洋島嶼上作戰(zhàn)的美國兵力受到瘧疾的沉重打擊，美國政府極為緊張。這時，他們從被俘獲的印尼士兵身上搜到白色藥片，美國科學家因此合成出氯喹。二戰(zhàn)結(jié)束前，美國生產(chǎn)了幾噸重的氯喹藥物。

人類與瘧疾的戰(zhàn)斗可歌可泣，20世紀，4位科學家因與瘧疾相關(guān)的研究而獲得了諾貝爾化學獎以及生理學或醫(yī)學獎。

但是，在人類進步的同時，這種疾病也在演化。

一株救命草

第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，引發(fā)瘧疾的瘧原蟲產(chǎn)生了抗藥性；20世紀60年代初，瘧疾再次肆瘧東南亞，疫情難以控制。科學家們重整旗鼓，開始尋找對付這種疾病的新藥。在這股新浪潮中，傳統(tǒng)中藥青蒿脫穎而出。

周維善說，青蒿是一株救命草。找到它的人，是中國中醫(yī)研究院研究員屠呦呦和她的同事們。

1961年5月，美國派遣軍隊進駐越南，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)。交戰(zhàn)中的美越兩軍深受瘧疾之害，減員嚴重，是否擁有抗瘧特效藥，成為決定戰(zhàn)爭勝負的關(guān)鍵。美國投入巨額資金，篩選出20多萬種化合物，但沒有找到理想的藥物。越南則求助于中國。

1967年，在毛澤東主席和周恩來總理的指示下，一個旨在援外備戰(zhàn)的緊急軍事項目啟動了。因為啟動日期是5月23日，項目的代號被定為“五二三項目”，這是一個集中全國科技力量聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥的大項目，60多個單位的500名科研人員參與，屠呦呦就是其中一位。

1969年1月，屠呦呦以中醫(yī)研究院科研組長的身份，參加了“五二三項目”。

此前，國內(nèi)其他科研人員已經(jīng)篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥，沒有令人滿意的結(jié)果。屠呦呦決定從系統(tǒng)整理歷代醫(yī)籍開始，也四處走訪老中醫(yī)，她整理了一個包括青蒿在內(nèi)的640多種草藥的集子《抗瘧單驗訪集》。

但在最初的實驗中，青蒿的效果都不是最好的。她再次翻閱古代文獻，《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”原來青蒿里有青蒿汁，它的使用和中藥常用的煎熬法不同。她用沸點較低的乙醚在60攝氏度的溫度下制取青蒿提取物。1971年10月4日，她在實驗室中觀察到這種提取物對瘧原蟲的抑制率達到了100%。

1972年3月，屠呦呦在南京召開的“五二三項目”工作會議上報告了實驗結(jié)果；1973年，青蒿結(jié)晶的抗瘧功效在云南地區(qū)得到證實，“五二三項目”辦公室于是決定：將青蒿結(jié)晶物命名為青蒿素，作為新藥進行研發(fā)。

“最有效的抗瘧藥”

今天，瘧疾仍然是危害人類最大的疾病之一，全世界每年有5億人罹患此病，100多萬人因此死亡。

“青蒿是一種作為青蒿素來源的中藥植物，用于生產(chǎn)最有效的抗瘧藥物。”2007年3月12日，世衛(wèi)組織在發(fā)表專著《青蒿種植與采集指南》的新聞稿中如是說。

由于瘧原蟲抗藥性的形成，如今40%的世界人口處于罹患對其他藥物具有抗藥性的風險之中。2001年，世衛(wèi)組織向惡性瘧疾流行的所有國家推薦以青蒿素為基礎的聯(lián)合療法，到2007年，“在需要以青蒿素為基礎的治療的76個國家中，有69個已采納世衛(wèi)組織使用這一療法的建議。這些治療藥物的提供仍然未達到需求。在全世界估計需要以青蒿素為基礎的聯(lián)合療法的6億患者中，只有約8200萬人正在通過公共部門的銷售系統(tǒng)（占發(fā)展中國家抗瘧藥銷售的90%）獲得治療”。

青蒿素結(jié)構(gòu)和全合成的實現(xiàn)，為青蒿素衍生藥物開發(fā)奠定了基礎，但其本身由于工藝復雜、成本太高而不能投入生產(chǎn)。世界上青蒿素藥物的生產(chǎn)主要依靠中國從野生和栽培的青蒿中提取，但青蒿中青蒿素的含量只有0.1%～1%，非常低。專門種植青蒿也占用了大量土地。

科學的方法可以提高青蒿素的產(chǎn)量，2005年10月，中科院院士周維善聯(lián)合洪孟民、金國章等7位中國科學院院士，聯(lián)名致信中國科學院，呼吁加強青蒿素衍生物合成及其化學結(jié)構(gòu)優(yōu)化合成的研究：“中國企業(yè)參與國際青蒿素類藥的競爭，唯一的辦法是創(chuàng)新技術(shù)，通過申請專利保護自己的知識產(chǎn)權(quán)，保障自己在國際市場上的優(yōu)勢，爭取與國際制藥企業(yè)同臺競爭的地位。”

他們呼吁，加強發(fā)展中藥青蒿、青蒿素及其衍生物的科學技術(shù)研究，使其在資源、化學、新用途和復方抗瘧藥等方面不斷創(chuàng)新以繼續(xù)保持國際領(lǐng)先地位，并推進青蒿素類藥科技成果的產(chǎn)業(yè)化、國際化發(fā)展，使青蒿素產(chǎn)品在較短時間里爭回我國青蒿素在國際市場應有的地位，為發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)作出貢獻。

如今，85歲的周維善已經(jīng)不在科研的第一線了，但青蒿素仍然是縈繞在他心中的一份牽掛，他說：“青蒿素的原料很短缺，生物化學是解決方法之一，要繼續(xù)做研究。”

（來源：新民網(wǎng)。有刪節(jié)）