血管內(nèi)皮功能檢測技術(shù)及其臨床應(yīng)用進展

趙佳佳 楊展 張利娟 張寶鳳 張海濤 楊歷皓 張輝

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科 河南鄭州 450014)

自1980年Furchgott等在血管內(nèi)皮研究領(lǐng)域取得重大突破性進展后，血管內(nèi)皮在心血管疾病領(lǐng)域的關(guān)注度與日俱增，內(nèi)皮功能障礙被認為是多種臨床心血管疾病的重要推手。它是動脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)，是心血管事件的獨立風(fēng)險因子。但與動脈粥樣硬化不同，內(nèi)皮功能障礙是可逆的、可治愈的。因此，延遲和逆轉(zhuǎn)早期動脈粥樣硬化，尤其是逆轉(zhuǎn)失調(diào)的內(nèi)皮功能是心血管疾病防治的新趨勢。血管內(nèi)皮功能的臨床檢測對于疾病的早期發(fā)現(xiàn)、危險分層、療效評價、病情預(yù)后等方面具有重要意義。

1 血管內(nèi)皮功能的重要性

血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cell，VEC)是一層內(nèi)襯于血管腔表面的單層扁平細胞，在維持血管舒縮平衡方面扮演著重要角色。它參與血管壁完整性的維持，調(diào)節(jié)血管通透性及血管緊張度，維持凝血、抗凝及纖溶平衡，維持抗炎與促炎平衡，細胞黏附與增殖，代謝功能等過程。

內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的不完整性是動脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)，內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的早期標志。內(nèi)皮細胞分泌的舒血管物質(zhì)，尤其是一氧化氮(nitric oxide，NO)，是重要的抗動脈粥樣硬化因子，而NO產(chǎn)生減少或生物活性下降是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的主要原因。傳統(tǒng)危險因素對心血管事件的有效預(yù)測率缺口高達近50%[1]，而血管內(nèi)皮功能障礙對于不良心血管事件的預(yù)測價值優(yōu)于傳統(tǒng)危險因素。此外，血管內(nèi)皮功能檢測可用于評價各種改善內(nèi)皮功能藥物的治療效果。Murrow等[2]通過血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能法證明他汀類藥物可以改善內(nèi)皮功能;Beck等[3]證明增強型體外反搏可提高缺血性左心功能不全患者的血管內(nèi)皮功能。雖然內(nèi)皮功能檢測還未被納入心血管疾病防治指南中[4]，但其在心血管疾病防治中的應(yīng)用卻與日俱增。

2 內(nèi)皮功能檢測方法

血管舒張需要的物質(zhì)是NO，NO作用于血管平滑肌使血管舒張。在藥物(如乙酰膽堿)或生理性刺激(如反應(yīng)性充血)下，血管內(nèi)皮釋放內(nèi)源性NO，引起內(nèi)皮依賴性血管舒張。血管內(nèi)皮功能受損時，其分泌NO的能力下降，血管擴張能力亦下降。故血管內(nèi)皮功能被用來衡量血管內(nèi)皮分泌NO的能力，即抗動脈粥樣硬化的能力，同時也用于評價各種有益的干預(yù)措施(如控制飲食、堅持鍛煉等)對早期血管內(nèi)皮功能障礙的逆轉(zhuǎn)效果。

2.1 有創(chuàng)內(nèi)皮功能檢測法 研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈內(nèi)注入乙酰膽堿可引起正常冠狀動脈呈劑量依賴性舒張，而有動脈粥樣硬化的冠狀動脈則出現(xiàn)反常收縮，其機制被認為是VEC在乙酰膽堿的作用下釋放內(nèi)皮衍生性舒張因子，引起血管舒張，它依賴于結(jié)構(gòu)完整和功能正常的VEC[4]。現(xiàn)應(yīng)用定量冠狀動脈造影法即可評價冠脈內(nèi)皮功能。另一種方法是超聲和心導(dǎo)管相結(jié)合的技術(shù)，即在冠狀動脈的近段放置超聲高頻探頭或鑲齒的多普勒導(dǎo)絲，再通過導(dǎo)管注入乙酰膽堿，最后冠狀動脈的內(nèi)皮功能就能通過分析劑量—反應(yīng)曲線來評價。這兩種方法雖為冠脈內(nèi)皮功能檢測的金標準，但均因有創(chuàng)且操作性強、設(shè)備昂貴而僅應(yīng)用于小規(guī)模的研究。

2.2 無創(chuàng)內(nèi)皮功能檢測法 1992年首次報道了血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能(Flow－mediated dilatation，F(xiàn)MD)，即通過超聲評價肱動脈的內(nèi)皮功能是目前廣泛應(yīng)用的檢測技術(shù)。Ghiadoni等[5]證實了FMD法的可重復(fù)性。FMD法測得的血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的早期標志，并與靶器官損害如頸動脈內(nèi)膜增厚、左心室肥厚存在相關(guān)性，且其心血管事件不僅好發(fā)于冠心病高危人群中，而且還發(fā)生在低危人群中[6]。多種無創(chuàng)評價外周血管內(nèi)皮功能的方法已被應(yīng)用于臨床實踐中。各種無創(chuàng)內(nèi)皮功能檢測技術(shù)的特點與缺點見表1。

外周動脈張力測定法(peripheral arterial tonometry，PAT)是無創(chuàng)測定外周動脈床動脈張力的一項專利技術(shù)，PAT信號通過測定指尖動脈搏動容積變化獲得。Endo－PAT檢測內(nèi)皮功能方法為受檢者在安靜舒適的環(huán)境下休息10 min，然后將Endo－PAT生物傳感器放于雙手的食指，PAT傳感器將持續(xù)監(jiān)測指尖動脈搏動容積變化，并將信號過濾、放大并傳導(dǎo)至計算機上顯示出來。先獲取5 min的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，然后一側(cè)通過專用袖帶充氣致肱動脈阻塞5 min，最后當(dāng)袖帶放氣，血流快速通過阻斷部位，因血流切應(yīng)力的作用致血管內(nèi)皮釋放NO，血管反應(yīng)性充血并舒張。通過對側(cè)上肢的同步測量值來控制同時存在的非內(nèi)皮依賴性血管張力變化造成的干擾，最后計算機計算的結(jié)果就是內(nèi)皮功能評估指數(shù)(reactive hyperemia peripheral Index，RHI)。RHI越大，提示內(nèi)皮功能越好，反之則越差。

表1 各種無創(chuàng)內(nèi)皮功能檢測技術(shù)的特點與缺點

3 內(nèi)皮功能檢測的臨床應(yīng)用

近年來，利用PAT技術(shù)測定血管內(nèi)皮功能得到越來越多的重視。因其可以預(yù)測心血管事件而廣泛應(yīng)用于美國冠心病患者的血管內(nèi)皮功能檢測[7]中。Rubinshtein等[8]對329例門診患者進行的隊列研究表明，F(xiàn)ramingham風(fēng)險評分(framingham risk score，F(xiàn)RS)低危，但是內(nèi)皮功能障礙患者未來發(fā)生心血管事件的風(fēng)險要比FRS高危但內(nèi)皮功能正常的患者高。此外，通過多變量分析發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙是未來發(fā)生主要心血管事件的獨立危險因素(P=0.002)。佛明翰心臟研究中心的研究顯示，RHI的降低與肥胖、吸煙、糖尿病及總膽固醇/高密度脂蛋白升高有關(guān)[9]。而古藤伯格心臟研究中心的研究顯示，RHI降低主要與體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇及空腹血糖水平有關(guān)，而用FMD的方法測定內(nèi)皮功能的降低主要與體質(zhì)量指數(shù)、高血壓及血脂異常有關(guān)，二者相關(guān)性較小[10]。Akiyama等[11]研究顯示，內(nèi)皮功能障礙組的心衰患者MACE事件發(fā)生率是內(nèi)皮功能正常組的近4倍，多變量分析顯示RHI是心衰患者心血管事件的獨立預(yù)測因子。Matsue等[12]研究顯示，lnRHI是心衰患者不良預(yù)后的一個預(yù)測指標。Cioni等[13]研究顯示，高度遵守地中海飲食習(xí)慣及定期規(guī)律飲用紅酒的人RHI指數(shù)要高于無此種飲食習(xí)慣的人，從而為個體化危險分層提供了依據(jù)。Matsuzawa等[14]對528名心血管事件高危患者的隨訪研究顯示，RHI是心血管事件獨立的預(yù)測因子，且將其引入B型腦鈉肽(B－type natriuretic peptide，BNP)、FRS中時，凈重新分類指數(shù)將得到提高。Hirata等[15]研究顯示，慢性腎病合并冠心病患者較未合并冠心病患者RHI低，嚴重內(nèi)皮功能障礙是慢性腎病患者發(fā)生心血管事件的獨立預(yù)測因子。Widmer等[16]通過測定患者的RHI證實，富含多元酚的橄欖油有助于改善血管內(nèi)皮功能，而Flammer[17]等研究證明，服用富含多元酚的紅梅汁4個月后未使血管內(nèi)皮功能提高。Tabit等[18]得出柳氮磺吡啶未能改善冠心病患者的血管內(nèi)皮功能。Altun等[19]通過測定血管內(nèi)皮功能證實，阿托伐他汀鈣可以改善內(nèi)皮功能。Perlstein等[20]利用外周動脈壓力測定法未得到血管緊張素受體拮抗劑可以提高患者內(nèi)皮功能的結(jié)論，與利用FMD測定法結(jié)果不一致。

4 結(jié)語

VEC在心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及終末階段都扮演著重要的角色，早期而又準確的評價血管內(nèi)皮功能及其嚴重程度對疾病的診斷、治療、預(yù)后都具有重要價值。目前，逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能已成為心腦血管疾病研究領(lǐng)域的熱點，外周動脈張力測定法以其簡單、無創(chuàng)、重復(fù)性高、操作依賴性低等優(yōu)勢可廣泛應(yīng)用于臨床實踐，具有巨大的臨床推廣價值和廣闊的應(yīng)用前景。

[1]Reriani M K，Lerman L O，Lerman A.Endothelial function as a functional expression of cardiovascular risk factors[J].Biomark Med，2010，4(3):351 －360.

[2]Murrow J R，Sher S，Ali S，et al.The differential effect of statins on oxidative stress and endothelial function:atorvastatin versus pravastatin[J].J Clin Lipidol，2012，6(1):42 －49.

[3]Beck D，Martin J，Casey D，et al.Enhanced external counterpulsation improves endothelial function and exercise capacity in patients with ischemic left ventricular dysfunction[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2014，41(9):628 －636.

[4]Greenland P，Alpert J S，Beller G A，et al.2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2010，56(25):e50 － e103.

[5]Ghiadoni L，F(xiàn)aita F，Salvetti M，et al.Assessment of flow － mediated dilation reproducibility:a nationwide multicenter study[J].J Hypertens，2012，30(7):1399 －1405.

[6]Inaba Y，Chen J A，Bergmann S R:Prediction of future cardiovascular outcomes by flow－mediated vasodilatation of brachial artery:a metaanalysis[J].Int J Cardiovasc Imaging，2010，26(6):631 － 640.

[7]Bruno R M，Gori T，Ghiadoni L.Endothelial function testing and cardiovascular disease:focus on peripheral arterial tonometry[J].Vasc Health Risk Manag，2014，10:577 －584.

[8]Rubinshtein R，Kuvin J T，Soffler M，et al.Assessment of endothelial function by non－invasive peripheral arterial tonometry predicts late cardiovascular adverse events[J].Eur Heart J，2010，31(9):1142－1148.

[9]Hamburg N M，Palmisano J，Larson M G，et al.Relation of brachial and digital measures of vascular function in the community:the Framingham heart study[J].Hypertension，2011，57(3):390 －396.

[10]Schnabel R B，Schulz A，Wild P S，et al.Noninvasive vascular function measurement in the community:cross－sectional relations and comparison of methods[J].Circ Cardiovasc Imaging，2011，4(4):371 －380.

[11]Akiyama E，Sugiyama S，Matsuzawa Y，et al.Incremental prognostic significance of peripheral endothelial dysfunction in patients with heart failure with normal left ventricular ejection fraction[J].J Am Coll Cardiol，2012，60(18):1778 －1786.

[12]Matsue Y，Suzuki M，Nagahori W，et al.Endothelial dysfunction measured by peripheral arterial tonometry predicts prognosis in patients with heart failure with preserved ejection fraction[J].Int J Cardiol，2013，168(1):36 －40.

[13]Cioni G，Boddi M，F(xiàn)atini C，et al.Peripheral－ arterial tonometry for assessing endothelial function in relation to dietary habits[J].J Investig Med，2013，61(5):867 －871.

[14]Matsuzawa Y，Sugiyama S，Sumida H，et al.Peripheral endothelial function and cardiovascular events in high － risk patients[J].J Am Heart Assoc，2013，2(6):e000426.

[15]Hirata Y，Sugiyama S，Yamamoto E，et al.Endothelial function and cardiovascular events in chronic kidney disease[J].Int J Cardiol，2014，173(3):481 －486.

[16]Widmer R J，F(xiàn)reund M A，F(xiàn)lammer A J，et al.Beneficial effects of polyphenol－ rich olive oil in patients with early atherosclerosis[J].Eur J Nutr，2013，52(3):1223 －1231.

[17]Flammer A J，Martin E A，Gossl M，et al.Polyphenol－ rich cranberry juice has a neutral effect on endothelial function but decreases the fraction of osteocalcin － expressing endothelial progenitor cells[J].Eur J Nutr，2013，52(1):289 －296.

[18]Tabit C E，Holbrook M，Shenouda S M，et al.Effect of sulfasalazine on inflammation and endothelial function in patients with established coronary artery disease[J].Vasc Med，2012，17(2):101 －107.

[19]Altun I，Oz F，Arkaya S C，et al.Effect of statins on endothelial function in patients with acute coronary syndrome:a prospective study using adhesion molecules and flow － mediated dilatation[J].J Clin Med Res，2014，6(5):354 －361.

[20]Perlstein T S，Henry R R，Mather K J，et al.Effect of angiotensin receptor blockade on insulin sensitivity and endothelial function in abdominally obese hypertensive patients with impaired fasting glucose[J].Clin Sci，2012，122(4):193 －202.