骨性關節炎生物標志物的研究進展

任敏，魏壘.山西醫科大學第二臨床醫學院，山西太原 03000；.山西醫科大學第二臨床醫學院骨科，山西太原 03000

骨性關節炎生物標志物的研究進展

任敏1，魏壘2
1.山西醫科大學第二臨床醫學院，山西太原 030001；2.山西醫科大學第二臨床醫學院骨科，山西太原 030001

骨關節炎(osteoarthritis,OA)是一類好發于中老年患者的多病因疾病，隨著病程進展，其癥狀主要表現為關節疼痛、畸形、關節功能的退化。目前已知的影響因素之一是年齡，即基于骨骼生長發育的特點，骨關節炎疾病的進展與年齡幾乎呈正相關。然而由于OA疾病的發病機制尚不明確，所以臨床中對OA早期的診斷標準未能統一，而早期治療方法也僅處于對癥治療直至進行關節置換手術。這也就成了目前OA探討研究的重點和難點。通過研究近年來OA發病機制的研究方面的文獻，對血液、關節滑液及尿液中與OA疾病進展密切相關的特異性標志物進行篩選，從而找出特異性好，敏感度高的標志物，這將對早期診斷疾病、監測疾病、研究機體對藥物的反應起到至關重要的作用。現就目前的骨性關節炎生物標志物相關研究進展進行綜述。

骨關節炎；基質細胞衍生因子-1；白細胞介素-1和白細胞介素-6；α2巨球蛋白

骨關節炎(osteoarthritis,OA)是由于機械和生物性因素共同作用所導致的關節軟骨細胞、細胞外基質、軟骨下骨合成和降解動態失衡所致的全關節疾病[1]。OA以中老年患者多見,且女性多于男性,60歲以上人群患病率可達50%,75歲以上人群則達80%,該病的致殘率可高達53%,好發于負重大、活動多的關節,如膝、脊柱、髓、踝、手等關節[2]。膝關節在人體運動時將擔負更多的壓力，這也是絕大多數OA疾病中以膝關節OA多見的原因。除此之外，還與年齡、不恰當活動、個人體質等因素都有著密切的關系。但是目前的研究對于原發性OA的發病機制，尚不能清晰的解釋。但是目前可以知道的是，OA的進展過程中，關節內炎性因子的浸潤，關節軟骨的降解等等在疾病的早期階段已經出現，現今更多的研究焦點依然逐漸轉移到了關節軟骨、滑液和血清中標志物的選擇。在臨床工作中原發性骨關節炎往往同時涉及多個關節，這雖然使得我們更容易地檢測到了OA的全身生物標記物，但同時也使我們很難描述單個受累關節的異常情況。同時，雖然許多尿液中的軟骨蛋白要比其它組織/樣本來源中的含量低，但是尿液中的蛋白成分構成相對簡單且無創的采集方式更加促進了患者親和的生物標記物的發展，故找到一種敏感性高的標志物就成了重中之重。現將常見的幾種標志物綜述如下。

[作者簡介]任敏（1983.11-），男 山西晉城人，碩士，住院醫師，研究方向：軟骨損傷與修復。

[通訊作者]魏壘(1955.7-),男 貴州貴陽人，博士后，主任醫師，研究方向：骨與軟骨組織修復。

1 SDF-1（基質細胞衍生因子-1）

1.1 SDF-1概述

SDF-l是一種CXC亞家族趨化因子，最初命名為CXCLl2，種群間保守性極強，鼠類和人類的SDF-1氨基酸序列有99%相同。SDF-1與其它因炎癥誘導產生的趨化因子不同，SDF-1由骨髓基質細胞、骨髓內皮細胞等不斷產生，并在胚胎生長發育期是生成B淋巴細胞、骨髓髓系細胞、神經元以及心血管內皮細胞的發展所必須的[3]。曾經一直認為SDF-1只能通過與其特異性受體CXCR4結合從而發揮其趨化作用的，而近年來研究表明SDF-1有新的受體-CXCR7，并且二者的親和性是SDF-1與CXCR4親和性的10倍[4]。

1.2 SDF-1與OA的關系

近來有研究表明SDF-1也參與了OA的發病，并且發現OA患者膝關節積液中SDF-1含量與放射學的嚴重程度呈正相關，這一發現可能意味著SDF-1可能成為判斷膝關節OA疾病進展的生化指標之一[5]，也意味著臨床工作中可以通過對OA患者關節積液的分析幫助診斷和治療。首先，在類風濕關節炎和骨關節炎的患者的膝關節滑液中SDF-1顯著增加[6];其次，在體外實驗已經證明，SDF-1通過刺激MMP-3和MMP-13[6-7]的釋放調節軟骨細胞的分解代謝活性[6,17]。第三，滑膜切除顯著降低血清SDF-1，MMP-9和MMP-13的濃度[17]。這些研究結果表明，進一步研究SDF-1在OA發病機制中的作用，將有助于臨床對早期OA的治療，甚至延緩疾病的進展過程。

2 IL-1β和IL-6（白細胞介素-1β和白細胞介素-6）

2.1 IL-1β和IL-6概述

IL-1又名淋巴細胞刺激因子，是人體內導致組織炎癥的重要的細胞因子之一，幾乎所有有核細胞均能產生和分泌，但活化的單核巨噬細胞占主要地位。在IL-1家族中主要有三類蛋白質，分別是IL-1α、IL-1β和IL-1Ra。其中IL-1α和IL-1β分子量相近，三維空間結構相似，生物活性亦相似，而因IL-1β可被分泌至細胞外，故其在人體中擔負著更多的作用也相對更為重要，IL-1Ra則是IL-1唯一的天然的受體拮抗劑[8]。IL-1β還可以誘導IL-6的合成使其參與OA相關的免疫調節。IL-6的靶細胞很多，包括巨噬細胞、肝細胞、靜止的T細胞、活化的B細胞和漿細胞等，其生物學效應也相對十分復雜，曾被稱為B細胞刺激因子2（bsf-2）、26KD蛋白、B細胞分化因子（bCDf）、肝細胞刺激因子（hsf）等[10-11]。

2.2 IL-1β和IL-6與OA的關系

正常狀態下，IL-1β僅在軟骨表面少量表達，關節滑液中也僅測得微量，但在OA中骨組織，中、上層軟骨細胞及其基質部位都有較高水平的表達[9-10]。已有研究證明，IL-1β通過刺激軟骨細胞和滑膜產生金屬蛋白酶MMP-3等蛋白酶，抑制金屬蛋白酶組織抑制因子TIMP-1的產生，同時通過胞漿素原激活物PA的分泌，進一步促進MMP-3的活化，直接降解軟骨基質的Ⅸ型膠原，加速對軟骨的破壞作用[7]；IL-1β同時還可以抑制合成因子如蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的表達，從而破壞軟骨穩定性；IL-1β還可以誘導i-NOS的表達并增強凋亡通路NF-kappa的活性，促進軟骨細胞的凋亡；IL-1β還促進成骨細胞樣細胞的增殖和骨吸收，導致骨質增生和軟骨下骨囊性病變；同時IL-1β還介導軟骨細胞分化成成纖維細胞表型；另外IL-1β還可以刺激滑膜細胞合成并釋放PGE2，引起滑膜炎癥和骨的吸收，刺激血管擴張滲出，促進破骨細胞的溶骨作用，造成關節破壞[8，13]；IL1-β還刺激成纖維樣細胞的增生和成纖維細胞I型膠原的合成，可能是OA滑膜纖維化的重要原因。

同樣的，IL-6在正常的滑膜細胞中表達的很少，但在OA滑膜細胞及單核巨噬細胞中的表達卻有顯著上升。目前有研究認為，IL-6可刺激前列腺素和膠原酶的產生，增加成纖維細胞對IL-1β誘導的MMPs金屬蛋白酶的敏感性；IL-6可增加滑膜組織的炎癥反應，增加軟骨通透性，加重局部組織炎性水腫和炎性細胞的浸潤，促進破骨細胞的形成，引起軟骨的吸收降解破壞，促使成纖維細胞增生[13]。這一系列變化最終都導致了OA的進行性加重。

目前雖尚無明確證據證實IL-1β和IL-6的高表達是OA發展變化的直接誘因，但可以肯定的是它們作為調節因子在OA病程進展中發揮了重要的角色。它們有可能在未來成為OA治療的特異性靶標，通過相應拮抗劑的使用達到減緩病程的目的。

3 α2M（α2-macroglobulin，α2巨球蛋白）

3.1 α2M概述

α2M是血漿中分子量最大的蛋白質，主要由肝臟和骨骼肌分泌，是一種廣譜蛋白酶抑制劑。它的主要特性是能與多種分子和離子結合，可與多種肽鏈內切酶形成不可逆性復合物，是纖溶酶的主要抑制物，不僅具有維持出、凝血平衡的功能，同時在體內外能抑制多種免疫反應，參與免疫調控[14-15]。

3.2 α2M與OA的關系

目前大多數研究結果發現，OA的發生主要是由關節軟骨細胞外基質膠原和聚集蛋白聚糖的降解丟失引起的，現在已發現的聚集蛋白聚糖酶包括ADAMTS-4/5，ADAMTS-7/12等，而α2M正是其抑制劑之一[16]。α2M可作為底物通過與ADAMTS-7/12結合成為復合物從而起到抑制COMP降解的作用，同時也是一種重要的金屬蛋白MMPs的清除劑。一些動物實驗的數據也支持α2M含量在OA組與對照組間存在明顯差異，并且軟骨細胞凋亡的程度與α2M呈負相關，但也有實驗數據顯示α2M治療組的軟骨退變程度較慢，但對滑膜炎癥并無明顯抑制作用[18]。

通過現有研究結果及實驗數據，或許α2M在OA早期的診斷和治療可能會有幫助，然而并未OA發病機制尚未明確，所以α2M 在OA相關疾病中的作用還有待研究。

4 展望

隨著社會的不斷發展，醫學理論與醫療技術也比歷史中的任何一個時期更為先進，然而,骨性關節炎的發病機制便是其中之一。時至今日，對于OA的病因、發病機制依然沒有清晰的結論可以用來指導我們進行臨床的診療活動。

通過臨床數據的回顧與總結，我們知道，OA的發生在早期即有關節滑液、血液及尿液中一系列生物標志物的變化，在不同的標本中，相對敏感的標志物也不盡相同，所以選擇一種更為敏感和易測得的標志物仍需要更進一步研究。上述3種標志物各有其優缺點，也是目前關于OA標志物研究中關注的焦點之一。但是我們相信，一種或幾種標志物的明確，將可以在早期幫助我們為診斷及治療骨關節炎提出方向，之后則進一步通過血液、關節液中特異性細胞因子的檢出來判斷OA的發展進程，從而能更早期的使患者得到恰當的治療，改善預后。

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Research Progress of Osteoarthritis Biomarkers

REN Min1,WEI Lei2
1.Second Clinical Medical College,Shanxi Medical University,Taiyuan,Shanxi Province,030001 China；2.Orthopaedics of Second Affiliated Hospital of Shanxi Medical，Taiyuan,Shanxi Province,030001 China

As a kind of multifactor diseases especially in the olds,osteoarthritis(OA)is characterized by major symptom of joint pain,joint deformity and joint degeneration during its progression.Although age has been widely recognized as one influencing factor,which means the development of the disease is positively correlated with growth and development of bone,its pathogenesis is still unclear,which leads to skimble-scamble standard in early diagnosis and limited ways including symptomatic treatment and replacement only in early treatment.This paper holds that,in order to solve this problem,it is of great significance for the early diagnosis and monitoring of the disease,and the study of body's reaction to drugs to find out an extremely sensitive and specific marker from blood,joint synovial fluid and urine by reviewing related literatures in past few years.Therefore a review on the research progress of OA biomarkers is done.

Osteoarthritis;SDF-1;IL-1&IL-6;α2M

R4

A

1674-0742（2015）08（a）－0196-03

2015-05-04）