氟伐他汀對老年心力衰竭患者心功能、血漿N-末端腦鈉肽和炎性因子水平的影響

王春梅 郝淑夢 (內蒙古林業總醫院老年病科，內蒙古 牙克石 02250)

研究發現我國心力衰竭(HF)的發病率為2%，50歲以上可達10%，較40年前的發病率增加了6倍，全世界HF的發病率為0.3% ～2%，而65歲以上老年人HF的發病率高達10%〔1〕。HF患者的心腔擴大，心輸出量減少，多數患者合并心室內傳導延遲，導致心室收縮不同步，從而加重心力衰竭的癥狀。心力衰竭已成為嚴重威脅國民健康的疾病。近年來研究表明，HF進程中伴隨著血清炎性因子水平的升高，炎性反應可促使心室重構并和疾病的進展相關〔2〕。文獻報道證實N-末端腦鈉肽(NT-ProBNP)水平與心功能的關系密切，能夠敏感且特異地反映心室功能紊亂的程度〔3〕。本研究采用氟伐他汀治療老年HF患者，分析氟伐他汀對老年HF患者心功能、血漿NTProBNP、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6及超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均來自我院2008年1月至2011年1月收治的200例年齡≥60歲老年HF患者，所有患者均符合美國心臟病學院及心臟病學會(ACC/AHA)1995年制定的HF診斷標準。NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級，左室射血分數(LVEF)≤45%，男119例，女82例，年齡60～75〔平均(63.7±7.2)〕歲，病程5～15〔平均(6.1±1.1)〕年，入選時經超聲心動圖篩查LVEF 25%～40%。隨機分為氟伐他汀組100例與對照組100例。兩組患者于研究前進行體檢，并做血脂、血糖、肝腎功能、血常規、心電圖等檢查，兩組基線無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①符合慢性HF臨床評估標準〔4〕;②NYHA心功能分級Ⅲ ～Ⅳ級;③血壓控制在正常范圍內，即90/60 mmHg＜血壓＜140/90 mmHg;④意識清醒者;⑤同意參加此項研究并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①年齡小于60歲或大于80歲者;②急性HF能不全者，難以控制的惡性心律失常、房室傳導阻滯者，存在嚴重的肝腎功能不全者，惡性腫瘤患者;③急性心衰患者;④患者有心源性休克;⑤患者未糾正低血壓;⑥患者顯著心動過緩(心率＜45次/min);⑦患者有水鈉潴留。

1.4 治療方法 兩組均給予慢性心力衰竭常規藥物治療(包括利尿劑、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、洋地黃制劑、醛固酮受體拮抗劑)。觀察組在此基礎上加用氟伐他汀緩釋片80 mg/次，每天1次，兩組均治療3個月。于治療前及治療后3、12個月測定 hs-CRP、LVEF、左室舒張末期內徑(LVEDD)、NT-ProBNP，監測肝腎功能，記錄再入院例數。

1.5 檢測方法 治療前及治療后3、12個月靜脈血10 ml，采用德普DPC公司的IMMULITE化學發光分析儀，試劑為德普DPC公司的hs-CRP發光試劑，按電化學發光法測定NT-ProBNP水平。使用放射免疫分析法測定血清TNF-α、hs-CRP的變化，同時監測血尿常規、肝腎功能、電解質等及不良反應。超聲心動圖與療效觀察采用美國HP8100超聲儀，探頭頻率215 MHz。由專業心臟超聲人員測定LVEDD，LVEF。

1.6 療效判斷〔5〕顯效:心功能改善2級或癥狀體征完全消失。有效:心功能改善1級或部分癥狀或(和)體征消失。無效:心功能無改善或癥狀體征無改善甚則加重。住院天數:以心功能改善≥2個級別或心功能分級達Ⅰ～Ⅱ級且無嚴重并發癥，為出院標準。

1.7 統計學方法 采用SPSS13.0軟件行t檢驗、單因素方差分析及LSD檢驗。

2 結果

2.1 臨床療效比較 觀察組患者總有效率為94.0%(顯效60例，有效34例，無效6例)，明顯高于對照組(79.0%，顯效32例，有效47例，無效21 例，χ2=13.07，P ＜0.01)。

2.2 血漿NT-ProBNP和炎性因子水平比較 觀察組患者NTProBNP、TNF-α、IL-6、hs-CRP 治療前后水平差異顯著(P ＜0.05);對照組患者 NT-ProBNP、TNF-α、hs-CRP 治療前后差異顯著(P ＜0.05);觀察組患者治療后 NT-ProBNP、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平與對照組治療后比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表 1。

表1 兩組患者治療前后NT-ProBNP、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平(x ± s，n=100)

2.3 心功能、LVEF比較 觀察組患者心功能、LVEF治療前后水平比較差異顯著(P＜0.05);對照組患者心功能治療前后水平比較差異顯著(P＜0.05);觀察組患者治療后心功能、LVEF與對照組治療后比較差異顯著(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能、LVEF比較(n=100)

2.4 不良反應 對照組有1例腹痛、腹瀉、惡心，觀察組有2例患者出現輕度上腹部不適感，可耐受，均完成治療。觀察組1例失眠，停藥后癥狀消失。觀察組與對照組均無皮膚不良反應，兩組患者不良反應比較無統計學意義(χ2=0.50，P＞0.05)。

3 討論

慢性CHF是大多數心血管疾病的最終歸宿，也是死亡的主要原因。根據我國2003年的抽樣統計成人 HF患病率為0.9%;美國心臟病學會(AHA)2005年統計報告，全美約有500萬心衰患者，每年新增病例55萬人。老齡化與各種危險因素增加是HF發病率增加的主要原因，65歲以上的老年人HF患病率達10%，大約80%的HF住院患者年齡超過65歲〔6〕。HF發病率高，年存活率與惡性腫瘤相仿，已成為主要的公共衛生問題。自20世紀90年代以來，HF治療模式發生了巨大變化，治療目的從過去的改善臨床癥狀和血流動力學異常，轉變為阻斷神經-內分泌的過度激活和抑制心臟重塑，從而改善HF患者長期預后及降低病死率。國內外許多試驗發現他汀類藥物通過其多效作用有望用于非缺血性HF的治療〔7〕。HF是交感神經激活的狀態。他汀類藥物對于交感神經系統的益處在動物HF模型中得到證實。相關研究〔8〕應用辛伐他汀治療血脂正常的HF兔，發現應用辛伐他汀可降低血中去甲腎上腺素濃度，還可降低靜息時交感神經活性。有研究〔9〕的回顧性分析結果顯示使用他汀類藥物與未使用他汀類藥物患者的LVEF與血總膽固醇水平相似，但他汀類藥物治療可以顯著提高患者存活率，在非缺血性心臟病患者中，使用他汀類藥物的患者和未使用他汀類藥物的患者的生存率有明顯差別。有報道稱應用辛伐他汀治療DCM患者14 w后患者的心功能得到改善。本研究觀察到非缺血性心力衰竭患者在常規治療基礎上加用氟伐他汀緩釋片80mg/晚治療3個月及12個月均可改善左室功能。劉維琴等〔10〕研究認為hs-CRP可作為預測HF患者預后的一個觀測指標。hs-CRP的升高水平與心功能程度成正比，表明他汀類藥物能明顯降低hs-CRP的含量。本研究結果提示，氟伐他汀可改善心慢性HF患者的心功能，顯著降低其血漿NT-ProBNP和炎性因子水平。

目前還用研究表明他汀類藥物可能通過降低炎癥因子及其受體水平發揮改善心功能作用。也有研究認為他汀類藥物通過改善內皮功能失調、減輕氧化應激發生作用。一些動物研究顯示，較少心肌細胞凋亡與促進新生血管形成也是他汀類藥物治療心力衰竭的保護機制之一〔11〕。他汀具有調脂之外的很多益處，如延緩動脈粥樣硬化，改善內皮功能，增加NO分泌，擴張血管，促進新生血管形成，增加心肌灌注等。他汀治療非缺血性心衰是多方面共同作用的結果，在常規治療HF藥物的基礎上應用他汀類藥物可能成為一個重要的輔助手段。目前研究表明，HF的發生發展的基本機制是心室重構〔12〕。除已知的腎素-血管緊張素-醛固酮系統、交感神經系統興奮性增高和多種內源性神經內分泌激活外，研究發現，炎癥長期和慢性激活可促進心室重構，加重心肌損傷和心功能惡化，成為慢性HF患者疾病嚴重程度、預后和死亡的獨立預測因子〔13〕。TNF-α主要由活化的單核細胞和巨噬細胞系統產生，具有多種生物學效應的細胞因子，血清TNF-α升高程度與慢性HF的嚴重程度和患者病死率呈正相關，是慢性HF患者死亡的獨立預測因子，TNF-α可降低心肌收縮力，增加氧自由基釋放，促進心肌細胞凋亡，誘導心室重構，促進心肌纖維化〔14〕。hs-CRP是全身性炎性反應急性期由肝臟分泌的非特異性標志物，對慢性HF預后提示作用超過傳統的心血管危險因素〔15〕。二者相互作用，促進慢性HF的進展他汀類藥物是近十幾年開發的3羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，眾多的臨床研究和基礎實驗表明他汀類藥物不但具有降低血漿膽固醇的主要作用，而且還涉及不依賴于其降脂特性的其他非調脂作用，如改善心肌重構。血管內皮通過釋放一氧化氮及其他血管活性物質維持血管舒張。正常的動脈在增加血流時，可觸發內皮細胞釋放一氧化氮(NO)，引起動脈內皮依賴性舒張。當血管內皮損傷致功能異常時，可導致NO的釋放減少，hs-CRP產生增多，使血管內皮依賴性舒張功能下降、血小板聚集性升高，從而導致疾病的發生發展〔16〕。本研究發現，應用氟伐他汀患者能夠改善血管內皮功能。總之，他汀類藥物通過改善血管內皮功能，減少粥樣斑塊中的炎性細胞，抑制血小板聚集及血栓來穩定斑塊，減輕斑塊破裂引起的病理生理過程，從而改善老年HF患者的預后。

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