慢性心力衰竭患者血漿結締組織生長因子與腦鈉肽及左室重量指數的相關性

孫紅娟 張金國(山東大學，山東 濟南 25000)

慢性心力衰竭(CHF)的病理生理機制較復雜，主要與神經內分泌激活、細胞因子網絡失衡有關〔1～3〕。結締組織生長因子(CTGF)是一種成纖維化細胞因子，在多種心血管疾病心肌纖維化過程中起著重要作用〔4〕，但心衰病人血漿中該因子水平的變化與CHF之間的關系目前少有研究。本研究旨在探討CHF患者血漿CTGF水平的變化及其與腦鈉肽(BNP)、左室重量指數(LVMI)的相關性，評價CTGF在診斷心衰、預測心衰進程及預后方面的臨床價值，并分析影響其水平的主要因素。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年6月至2011年4月在我院住院的CHF患者111例，男57例，女54例，平均年齡(63.26±13.44)歲。所有患者均符合2007年中國慢性心力衰竭診斷指南〔5〕，病史6個月以上，均為紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，NYHAⅡ級組37例，Ⅲ級組41例，Ⅳ級組33例，其中風心病(RHD)24例，高心病(HHD)26例，冠心病(CAD)35例，擴心病(DCM)26例，除外嚴重肝腎疾病、急性心肌梗死、先天性心臟病、肥厚性心臟病、限制性心臟病、心臟腫瘤、肺心病、嚴重的內分泌疾病、結締組織病及安裝起搏器的患者。健康對照組60例，為健康中心體檢者，男30例，女30例，平均年齡(60.92±12.41)歲，嚴格按照標準排除呼吸、消化、泌尿、血液系統等疾病。

1.2 標本采集 所有研究對象在知情同意前提下，于凌晨空腹抽取外周肘靜脈血5 ml，抗凝后3 000 r/min離心10 min，分離血漿，取上清1 ml置于EP管中，于－80℃冰箱保存。

1.3 測定方法 使用自動生化分析儀測定血生化指標。同期用ELISA法測定CTGF、BNP水平，CTGF、BNP試劑盒均為上海裕平公司產品，嚴格按試劑盒說明書操作。

1.4 超聲指標測定 應用Philips IE33型彩色超聲多普勒診斷儀測量左室舒張末期內徑(LVEDd)、左室舒張末期室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(PWT)、左室舒張末期容積(LVEDV)和收縮末期容積(LVESV)，計算左室射血分數(LVEF)左室重量(LVM)和 LVMI。

1.5 統計學分析 采用SPSS13.0統計學軟件進行t檢驗及方差分析，兩因素之間的相關性采用二元變量相關分析，用偏相關分析校正干擾因素，多因素分析采用多元逐步回歸分析。

2 結果

2.1 CHF組與健康對照組一般臨床資料比較 兩組研究對象在性別、年齡、體質指數(BMI)、心率(HR)、低密度脂蛋白(LDL)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)方面無顯著差異(P＞0.05)，而兩組間收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FPG)均有統計學差異(P＜0.05)。見表1。

表1 CHF組和對照組臨床資料比較(s)

表1 CHF組和對照組臨床資料比較(s)

臨床資料CHF組(n=111)健康對照組(n=60)P值年齡(歲)63.26±13.44 60.92±12.41 0.164男性(n)57 30 0.708 BMI(kg/m2)24.00±2.71 23.39±3.71 0.265 SBP(mmHg)125.86±20.84 117.47±17.10 0.008 DBP(mmHg)78.71±12.23 74.32±10.52 0.020 HR(次/min)77.60±19.20 77.42±5.84 0.928 ALT(U/L)29.14±14.67 24.30±12.66 0.253 AST(U/L)35.53±18.62 29.27±7.47 0.101 LDL(mmol/L)2.48±0.85 2.46±0.79 0.834 HDL(mmol/L)1.21±0.49 1.39±0.30 0.008 FPG(mmol/L)5.43±1.94 4.82±0.54 0.002 Cr(μmol/L)52.25±29.21 41.96±8.58 0.001

2.2 CHF組與健康對照組CTGF、BNP及LVMI比較 CHF組血漿CTGF、BNP水平及LVMI均明顯高于正常對照組(P＜0.05)。見表2。

2.3 不同病因CHF患者間CTGF和LVMI比較 CHF組不同病因亞組間血漿CTGF水平無顯著差異(P＞0.05)，而不同病因患者LVMI差異有統計學意義(P＜0.05)，進一步經組間多重比較發現，RHD亞組與HHD、CAD亞組間LVMI差異顯著(P＜0.05)。見表3。

2.4 CHF組不同NYHA心功能亞組間CTGF和BNP比較隨著心功能的惡化，血漿CTGF、BNP水平顯著升高，不同NYHA分級之間CTGF和BNP水平差異顯著(P＜0.05)。見表4。

表2 CHF組和對照組血漿CTGF、BNP及LVMI水平比較(s)

表2 CHF組和對照組血漿CTGF、BNP及LVMI水平比較(s)

組別 n CTGF(ng/L)BNP(ng/L)LVMI(g/m2)健康對照組60 933.74±142.18 10.83±6.66 107.09±12.83 CHF組 1111 138.74±255.77 27.21±11.53 154.66±31.70 t值 6.736 11.769 13.850 P值0.000 0.000 0.000

表3 不同病因CHF亞組間患者血漿CTGF、LVMI水平比較(s)

表3 不同病因CHF亞組間患者血漿CTGF、LVMI水平比較(s)

與RHD組比較:1)P＜0.05

組別 n CTGF(ng/L)LVMI(g/m2)RHD組24 1 156.50±292.01 142.09±23.70 HHD組 26 1 149.48±230.24 161.07±27.271)CAD組 35 1 109.35±253.39 163.23±39.791)DCM組 26 1 160.25±266.56 144.25±20.30 F/P值0.278/0.841 3.479/0.019

表4 CHF患者血漿CTGF、BNP水平在不同心功能亞組間的比較(x ± s，ng/L)

2.5 CHF組血漿CTGF水平與BNP、LVMI的相關性 CHF患者血漿 CTGF水平與 BNP、LVMI均呈正相關(r=0.540和0.347，P 均 ＜0.001)，校正性別、年齡、BMI、FBS、ALT、Cr、NYHA分級等因素后，上述相關性仍然存在，并具有統計學意義。

2.6 分析CHF組血漿CTGF水平的影響因素 以CTGF含量為因變量 Y，以 BNP、LVMI、NYHA 分級、性別、年齡、BMI、血壓、心率、LDL、HDL、FPG、ALT、AST、Cr、BUN、尿酸為自變量，行多元線性逐步回歸分析，得如下回歸方程:Y(CTGF)=789.655+7.215(BNP)+79.701(NYHA)，綜合分析以上可能影響因素后，血漿CTGF水平與BNP、NYHA分級有關。

3 討論

CHF最重要的病理特征為心臟組織結構的改變，即心臟重塑，包括心肌細胞肥大、凋亡、心肌纖維化等。CTGF是一種富含半胱氨酸的分泌性多肽，含349個氨基酸殘基，相對分子量為3 600～3 800，是心力衰竭患者心臟重塑心肌纖維化的效應分子〔6〕。在心力衰竭動物模型試驗中，心肌組織CTGF的表達顯著升高，并伴隨著細胞外基質成分的表達上調〔7〕，導致細胞外基質成分在心肌過度沉積，引起心臟(尤其是心室)幾何形狀的改變、室壁應力增高及心室重量增加。CTGF是一種分泌蛋白，主要通過自分泌或旁分泌方式發揮生物學作用，組織或體液中該因子水平與疾病的嚴重程度有關〔8～10〕，目前，CHF患者血漿CTGF水平的變化、作用及其臨床意義還不明確。

本研究結果顯示，CHF患者血漿CTGF水平顯著高于對照組，且不同病因CHF患者之間無明顯差異，說明CHF患者血漿CTGF的升高獨立于心衰的病因，為不同病因所致心衰的共同病理生理特征。BNP是主要由心室肌細胞分泌的、含32個氨基酸的心血管調節肽類，其血漿水平可以很好地反映心衰心臟的功能〔11〕，可作為診斷心衰的客觀指標〔12〕。本研究結果顯示，血漿CTGF水平可反映CHF患者心功能不全的嚴重程度。本研究綜合分析了患者性別、年齡、BMI、Cr等可能影響CTGF水平的因素后發現，CHF患者血漿中CTGF水平與BNP水平、NYHA分級程度有關，表明當CHF患者基礎身體狀況不同時，血漿中CTGF水平仍能較準確反映患者心功能情況。

本研究還顯示，CHF患者血漿CTGF、BNP水平及LVMI均增加。LVMI增加是左室重構的表現，左室重構可導致左心功能不全，左心功能不全的程度與臨床心力衰竭的程度及不良預后密切相關。此外，心力衰竭時血漿BNP水平明顯增高，對判斷心衰預后〔13〕有重要臨床價值。本研究發現，CHF患者血漿CTGF水平與BNP、LVMI均顯著正相關，剔除其他因素的影響后上述相關性仍然存在，提示CTGF的持續過表達可能參與了CHF心臟重塑的病理生理過程，促進CHF的進展，對心衰患者病情嚴重性及預后情況的判定具有一定的指導意義。

評估心肌纖維化程度一般采用心肌組織活檢切片或核磁共振檢查，由于前者對機體創傷性較大，后者價格相對昂貴，限制了它們在臨床上的應用。程勁松等〔14〕制作心衰動物模型，發現心衰組大鼠心臟CTGF表達水平及LVMI均增高，經坎地沙坦治療4 w后，CTGF表達水平及LVMI顯著降低，提示CTGF的表達水平可反映心衰心肌纖維化程度。Koitabashi等〔15〕也發現，心衰病人心肌組織CTGF染色陽性的面積與心肌纖維化的面積、心肌間質纖維化程度正相關，表明CTGF在心肌纖維化發生、發展過程中扮演著積極角色，可作為CHF心肌纖維化的診斷指標，并能為其抗纖維化治療提供特異的靶點。有研究已證實〔16〕，人抗CTGF抗體能阻斷CTGF的作用，降低纖維化疾病的發生;本研究結果表明，血漿CTGF水平在一定程度上能反映心衰心肌纖維化的嚴重程度，而且血漿中該因子的測定，價格低廉、便于操作，若用于臨床評估心肌纖維化程度，可為心肌抗纖維化治療提供額外的參考信息。

CHF患者血漿CTGF水平能反映心功能不全的嚴重程度，與衡量心衰進程與預后的客觀指標BNP、LVMI明顯正相關，測定血漿CTGF水平有助于預測心衰進程及預后評估，并為心衰抗心肌纖維化治療提供一定依據。

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