ApoC-Ⅲ聯(lián)系血管功能異常和動(dòng)脈粥樣硬化

高 敏 韓 梅 (河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，河北 石家莊 00020)

血漿中載脂蛋白(Apo)C-Ⅲ的水平可以預(yù)測冠心病，并且與代謝綜合征如2型糖尿病及高脂血癥有相關(guān)性。這些疾病有一個(gè)特征就是糖和脂代謝異常，這就增加了患者大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。盡管使用他汀類藥物可以降低2型糖尿病患者心血管病的發(fā)病率和死亡率，但是這些患者仍然有心血管病的高危因素，這部分歸因于典型的動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白譜(ALP)即高甘油三酯(TG)血癥和膽固醇中高密度脂蛋白(HDL)水平低。ApoC-Ⅲ通過抑制分解和清除富含TG的Apo引起高TG血癥，ApoCⅢ引起冠心病通常也與此有關(guān);然而在血管細(xì)胞中ApoC-Ⅲ及Apo家族直接影響動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制還未經(jīng)證實(shí)。富含ApoC-Ⅲ的極低密度脂蛋白(VLDL)增加了單核細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性。ApoC-Ⅲ也可以增加單核細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性。富含ApoC-Ⅲ的HDL不能減少單核細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，然而沒有ApoC-Ⅲ的HDL可以減少單核細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，這表明ApoC-Ⅲ抵消了 HDL中的抗炎作用。ApoC-Ⅲ和富含 ApoC-Ⅲ的VLDL可以通過活化核因子(NF)-κB激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞上單核細(xì)胞的募集。此外，ApoC-Ⅲ在血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)胰島素抵抗(IR)引起內(nèi)皮功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)表明在富含TG的Apo中ApoC-Ⅲ不僅調(diào)節(jié)代謝而且通過激活血管細(xì)胞的促炎信號通路影響動(dòng)脈粥樣硬化。ApoC-Ⅲ是聯(lián)系血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化的鏈接分子。

人類ApoC-Ⅲ的基因在肝臟和腸中表達(dá)，包含一個(gè)基因族ApoAⅠ和ApoAⅣ的基因在11號染色體的長臂〔1〕。在肝臟和腸中最初合成的ApoC-Ⅲ是一個(gè)含有99個(gè)氨基酸的肽鏈。經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)剪切掉20個(gè)氨基酸，成熟的ApoC-Ⅲ包含79個(gè)氨基酸殘基，分子量為 8.8 kD〔1〕。

多個(gè)途徑可以調(diào)控ApoC-Ⅲ基因的表達(dá)。胰島素通過干擾素效應(yīng)元件(IRE)的啟動(dòng)子減少ApoC-Ⅲ的轉(zhuǎn)錄。在IR〔2〕時(shí)ApoC-Ⅲ的表達(dá)和分泌是增加的。實(shí)際上，在與體重指數(shù)和IR相關(guān)的代謝綜合征、2型糖尿病中，血漿中的ApoC-Ⅲ水平升高〔3〕。過氧化物增殖物激活受體(PPARs)特別是PPARα可以下調(diào)ApoC-Ⅲ的轉(zhuǎn)錄。相反，活化的NF-κB可以上調(diào) ApoC-Ⅲ的表達(dá)〔1〕。

ApoC-Ⅲ分布范圍較廣，如在乳糜微粒(CM)、VLDL、中密度脂蛋白(IDL)和LDL中。也分布于比HDL稍大一點(diǎn)的微粒中。在禁食狀態(tài)，ApoC-Ⅲ主要與HDL結(jié)合，在進(jìn)餐后，ApoC-Ⅲ優(yōu)先分布于CM和VLDL中。在TG正常的患者中，大約1/2～2/3的VLDL和IDL中有ApoC-Ⅲ。相反，在TG異常的患者中，僅有10%的LDL中含有ApoC-Ⅲ。

1 ApoC-Ⅲ引起高TG血癥

在TG和膽固醇中富含帶有ApoC-Ⅲ的ApoB，高TG血癥患者選擇性的升高ApoB。血漿中總的ApoC-Ⅲ的濃度及ApoB中ApoC-Ⅲ的濃度和血漿中的 TG的濃度有因果關(guān)系〔4〕。ApoC-Ⅲ通過一些機(jī)制引起高TG血癥。ApoC-Ⅲ抑制富含TG的脂蛋白(TRLs)的分解和清除。無論是在體內(nèi)還是在體外，CM和VLDL中ApoC-Ⅲ可以抑制肝細(xì)胞對CM和VLDL的攝取。ApoC-Ⅲ抑制脂蛋白ApoB和肝細(xì)胞上的ApoB或ApoE受體的結(jié)合。ApoC-Ⅲ的這種抑制作用是由于ApoC-Ⅲ對ApoB或者ApoE的受體區(qū)域的掩蓋。ApoC-Ⅲ也可以抑制脂蛋白酶(LPL)的活性，并且在高TG血癥的患者中，ApoC-Ⅲ也是LPL的一個(gè)明確的抑制劑。缺乏ApoC-Ⅲ的受試對象TRL水平較低，來自這些受試對象的血清可以激活人奶中的LPL，但是正常的血清可以有效地抑制LPL的活性。這些發(fā)現(xiàn)表明ApoC-Ⅲ是通過抑制LPL介導(dǎo)的TRLs的脂解作用導(dǎo)致高TG血癥的發(fā)展。最近有研究表明，在培養(yǎng)的肝細(xì)胞中ApoC-Ⅲ可以刺激VLDL 的合成〔1〕。

用放射性核素示蹤劑的一些研究表明，在有代謝綜合征和高TG血癥的受試對象中，ApoC-Ⅲ濃度升高與增加VLDL的分泌和降低VLDL的分解代謝有關(guān)〔5〕。通過轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠模型的研究驗(yàn)證了ApoC-Ⅲ在影響TRLs代謝中的作用。過表達(dá)人類ApoC-Ⅲ野生型小鼠或者在LDL受體敲除的小鼠，不僅可以誘導(dǎo)高TG血癥也可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展〔6〕。在這些模型中，ApoC-Ⅲ濃度升高與增加肝細(xì)胞中VLDL的生成率和降低VLDL及其殘余微粒的分解率有關(guān)。相反，ApoC-Ⅲ敲除的小鼠表現(xiàn)出了對TRLs和高TG的迅速分解〔7〕。

ApoC-Ⅲ基因多態(tài)性的研究也受到廣泛關(guān)注，現(xiàn)流行病學(xué)表明在漢族人群中ApoC-Ⅲ啟動(dòng)子區(qū)的多態(tài)性對高脂血癥有影響。與TG正常的人群相比，-455CC或-482TT的變異在高脂血癥患者中增高。與大多數(shù)正常基因相比-455CC或-482TT的變異型明顯的增加了高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)〔8〕。

2 ApoC-Ⅲ預(yù)測冠心病的風(fēng)險(xiǎn)

在代謝綜合征和2型糖尿病中ApoC-Ⅲ水平升高，是冠心病的主要危險(xiǎn)因素，ApoC-Ⅲ可以調(diào)節(jié)脂蛋白ApoB的代謝，這些讓我們有理由認(rèn)為在臨床研究中ApoC-Ⅲ可以影響ApoB和冠心病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。Alaupovic等〔9〕報(bào)道表明含有ApoC-Ⅲ的脂蛋白ApoB的濃度是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程最強(qiáng)的脂蛋白預(yù)測因子，即使是在服用降低LDL膽固醇他汀類藥物的患者中亦是如此。也有其他的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的研究報(bào)道在脂蛋白ApoB上的ApoC-Ⅲ和冠心病風(fēng)險(xiǎn)的有相關(guān)性〔10〕。在對冠心病患者大量的前瞻性研究中總是將ApoC-Ⅲ和ApoE對冠心病的預(yù)測作用進(jìn)行對比，如果不考慮他汀類藥物的影響，在VLDL和LDL中的ApoC-Ⅲ增加了冠心病的風(fēng)險(xiǎn)〔11〕。調(diào)整其他的脂質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)因素不會(huì)影響ApoC-Ⅲ的結(jié)果，ApoC-Ⅲ是一個(gè)比TG更明確的促動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物。流行病學(xué)研究表明，在冠心病進(jìn)程中，血漿中ApoC-Ⅲ的水平以及ApoC-Ⅲ在血漿脂蛋白中的分布表現(xiàn)出了重要作用，而低水平的ApoC-Ⅲ可能與減低冠心病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)〔12〕。

一些用單因素分析研究表明在HDL中的ApoC-Ⅲ與冠心病同樣是有相關(guān)性的，HDL中的ApoC-Ⅲ和其他風(fēng)險(xiǎn)因素如VLDL和TG一樣和冠心病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)〔13〕。ApoC-Ⅲ存在著促動(dòng)脈粥樣硬化的作用，這已經(jīng)超過了ApoC-Ⅲ對脂蛋白ApoB代謝的影響。

3 ApoC-Ⅲ對血管細(xì)胞的直接作用

ApoC-Ⅲ和冠心病的因果關(guān)系歸因于ApoC-Ⅲ抑制TRLs的分解、清除及延長了促動(dòng)脈粥樣硬化的TRLs在血漿中的停留時(shí)間。然而這一理論仍然有爭議，最近有報(bào)道認(rèn)為富含ApoC-Ⅲ的VLDL并沒有比不含ApoC-Ⅲ的VLDL的停留時(shí)間長〔14〕，因?yàn)楦缓珹poC-Ⅲ的VLDL快速脂解成LDL可以平衡這種清除延遲。血漿中帶有ApoC-Ⅲ的ApoB比不帶ApoC-Ⅲ的水平低。因此帶有ApoC-Ⅲ的脂蛋白ApoB增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)與其在血漿中的濃度不成比例，這表明ApoC-Ⅲ與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系一部分歸因于ApoC-Ⅲ直接參與促動(dòng)脈粥樣硬化的過程中，然而帶有ApoC-Ⅲ的脂蛋白ApoB及ApoC-Ⅲ本身對血管細(xì)胞的直接作用還沒有檢測出來。假設(shè)含有ApoC-Ⅲ的脂蛋白比不含ApoC-Ⅲ的脂蛋白促動(dòng)脈粥樣硬化的作用強(qiáng)，可以通過檢測外周血中單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)來檢測ApoC-Ⅲ的直接作用。

4 ApoC-Ⅲ活化人類外周血的單核細(xì)胞

循環(huán)中單核細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)。富含ApoC-Ⅲ的VLDL可以增加單核細(xì)胞在血管內(nèi)皮的黏附，不含ApoC-Ⅲ的VLDL無此作用;ApoC-Ⅲ本身引起這種作用〔15〕，并且呈濃度依賴性。含有ApoC-Ⅲ的脂蛋白的促黏附濃度，ApoB 50～100 μg/ml，恰好也是禁食血漿的濃度范圍，例如血脂正常的個(gè)體ApoB 50 μg/ml，在TG血癥或者有冠心病的患者ApoB＞100 μg/ml，這些都支持它們的臨床聯(lián)系。HDL可以抑制整合素的表達(dá)及單核細(xì)胞在白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附〔16〕，因此HDL有抗動(dòng)脈粥樣硬化的特性。研究檢測富含ApoC-Ⅲ的HDL對單核細(xì)胞黏附的作用，發(fā)現(xiàn)不含有ApoC-Ⅲ的HDL可以減少單核細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附并且呈濃度依賴性〔15〕，但是富含 ApoC-Ⅲ的HDL無此作用。ApoC-Ⅲ可能抵消其他HDL復(fù)合物的促動(dòng)脈粥樣硬化的作用。目前表明ApoC-Ⅲ可以誘導(dǎo)HDL的功能紊亂。

含有ApoC-Ⅲ的脂蛋白也含有其他的 Apo，如 ApoC-Ⅰ、ApoC-Ⅱ和ApoE還有其他多種脂質(zhì);然而從含有ApoC-Ⅲ的VLDL提取出其他的Apo和脂類不能增加單核細(xì)胞的黏附。抗ApoC-Ⅲ的抗體不能抗ApoC-Ⅰ、ApoC-Ⅱ或者ApoE，它可以減少促黏附效應(yīng)。因此ApoC-Ⅲ本身而非其他Apo常常可以聚集ApoC-Ⅲ到脂蛋白ApoB上或者其他脂蛋白上而增強(qiáng)單核細(xì)胞黏附與血管內(nèi)皮細(xì)胞;然而需要進(jìn)一步的研究證明伴隨ApoC-Ⅲ的ApoC-Ⅰ、ApoC-Ⅱ或者ApoE是否在ApoC-Ⅲ對單核細(xì)胞的黏附效應(yīng)中起修飾作用。

ApoC-Ⅲ及含有ApoC-Ⅲ的VLDL可以活化單核細(xì)胞中的β1整合素。蛋白激酶C(PKC)在促動(dòng)脈粥樣硬化的多個(gè)過程中起著非常重要的作用，包括單核細(xì)胞與內(nèi)皮的相互作用〔17〕。PKCs中，PKCα在通過VLDL CⅢ或者ApoC-Ⅲ活化單核細(xì)胞中的β1整合素起著非常重要的作用。在單核細(xì)胞中PTX敏感的G蛋白耦聯(lián)受體和PC-PLC在活化PKCα、NF-κB和β1整合素起著關(guān)鍵作用(圖 1)〔18，19〕。以上發(fā)現(xiàn)為 ApoC-Ⅲ作為一個(gè)獨(dú)立因素通過單核細(xì)胞活化促進(jìn)炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化提供證據(jù)。

5 ApoC-Ⅲ活化血管內(nèi)皮細(xì)胞

血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子(VCAM)的誘導(dǎo)和循環(huán)中單核細(xì)胞的募集可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血小板不穩(wěn)定的炎癥事件。我們證明了ApoC-Ⅲ可以活化PKCβ而不是PKCα，可以在未活化的內(nèi)皮細(xì)胞增加VCAM-1的表達(dá)，因此可以募集單核細(xì)胞〔19〕。此外，VLDL CⅢ+而不是VLDL CⅢ－可以活化內(nèi)皮細(xì)胞的PKCβ，抗ApoC-Ⅲ的抗體通過VLDL CⅢ+抑制PKCβ的活化，這表明在這個(gè)過程中ApoC-Ⅲ起著很重要的作用(圖1)。作為連接分子的NF-κB連接了ApoC-Ⅲ誘導(dǎo)的PKCβ的活化和增加VCAM-1的表達(dá)。因此TLRs通常是含有ApoC-Ⅲ，證明了TLRs活化血管內(nèi)皮細(xì)胞是不依賴于這些微粒中的一部分脂質(zhì)和他們的氧化。

6 在內(nèi)皮細(xì)胞ApoC-Ⅲ誘導(dǎo)IR并引起內(nèi)皮功能異常

內(nèi)皮功能異常是冠心病發(fā)生的重要過程，它的特征是一氧化氮(NO)利用度降低，NO可以促進(jìn)血管舒張并有抗動(dòng)脈粥樣硬化的特性。在內(nèi)皮細(xì)胞胰島素活化NO合成酶并刺激NO生成，血管內(nèi)皮細(xì)胞的IR可以導(dǎo)致其功能異常。IR和內(nèi)皮功能障礙在糖尿病、肥胖癥和血脂異常的患者中比較常見，并且也是冠心病的主要危險(xiǎn)因素，在這些情況下血漿中ApoC-Ⅲ的水平是升高的。因?yàn)樵趦?nèi)皮細(xì)胞中PKCβ可以抑制胰島素信號通路，ApoC-Ⅲ可以活化內(nèi)皮細(xì)胞中的PKCβ，需要檢測ApoC-Ⅲ在內(nèi)皮胰島素信號通路的效應(yīng)〔20〕。VLDL中的ApoC-Ⅲ抑制胰島素活化eNOS途徑并抑制血管內(nèi)皮NO的產(chǎn)生。ApoC-Ⅲ同樣也損害內(nèi)膜依賴的小鼠主動(dòng)脈的舒張。PKCβⅡ可以介導(dǎo)ApoC-Ⅲ抑制胰島素受體底物(IRS)-1功能的這種副作用(圖2)。

圖2 血管內(nèi)皮細(xì)胞ApoC-Ⅲ引起IR的機(jī)制〔19〕

與高TG血癥相關(guān)的IR和內(nèi)膜功能異常是由于TRLs中的游離脂肪酸和一部分脂質(zhì);然而TRLs中的ApoC-Ⅲ在血管內(nèi)皮細(xì)胞損壞胰島素信號通路是一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)，這表明ApoC-Ⅲ可以將血脂異常和內(nèi)皮功能異常聯(lián)系起來。

7 殘余制蛋白和ApoC-Ⅲ

ApoE、TG和膽固醇中也富含VLDL CⅢ+和LDL CⅢ+微粒，這些微粒和殘余脂蛋白微粒(RLPs)同樣都有促動(dòng)脈粥樣硬化的特性。血漿中的TRL，特別是那些RLPs都和動(dòng)脈粥樣硬化有聯(lián)系〔21〕。RLPs由異質(zhì)TRL微粒組成，一些RLPs中含有較多的ApoC-Ⅲ和ApoE。富含ApoC-Ⅲ的 VLDL和 LDL微粒可能是RLP或者其他前體的組成成分。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多關(guān)于RLPs直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制〔22〕，RLPs可以刺激單核細(xì)胞的黏附〔23〕，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的增殖〔24〕，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成。ApoC-Ⅲ可能不僅僅參與到RLPs的形成和累積，在炎癥誘導(dǎo)構(gòu)成中對動(dòng)脈粥樣硬化起很重要的作用。

8結(jié)語

數(shù)據(jù)已經(jīng)證明是ApoC-Ⅲ的抗體而不是ApoB/E受體，但是富含ApoC-Ⅲ的脂蛋白活化PKCs和NF-κB的確切機(jī)制需要進(jìn)一步的證明。含有ApoC-Ⅲ的脂蛋白動(dòng)力學(xué)及在其他種類的細(xì)胞中促動(dòng)脈粥樣硬化的作用需深入研究，這有助于理解TRLs的促動(dòng)脈粥樣硬化的作用。很多研究關(guān)注一些脂蛋白的作用，如促動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的氧化脂質(zhì)。ApoC-Ⅲ在炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的過程中起著直接和明顯的作用。ApoC-Ⅲ可能成為一個(gè)新的靶點(diǎn)，特別是在IR、代謝綜合征和2型糖尿病的受試對象中，因?yàn)榻档虯poC-Ⅲ的水平，不僅可以增加TRLs受損的代謝，也可能會(huì)直接預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。

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