激素檢測在女性不孕癥診治中的臨床應用

張春燕， 潘柏申

(復旦大學附屬中山醫院檢驗科，上海200032)

不孕癥是一類臨床常見疾病，全世界約有15%的夫婦患有不孕癥。現今，接受不孕癥治療的婦女獲得受孕和生育的成功率已大為提高。不孕癥診治需要廣泛的臨床評估，包括實驗室和影像學檢查。在不孕癥的治療和監測過程中，女性激素水平的實驗室檢測起著重要作用。我們綜述了女性不孕癥診治及輔助生殖中常用激素檢測的臨床應用價值。

一、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)

女性在出生時擁有相當多數量的卵母細胞，但出生后即開始因凋亡而逐漸減少，到成年后大約只剩10萬多個卵母細胞。育齡期女性在任一月經周期都有一系列的卵母細胞開始發育，但通常只有一個細胞能完全成熟并被排出卵巢。雖然存在一定的個體差異，但通常女性卵母細胞的數量和質量在37歲左右開始迅速下降，直至更年期完全耗盡。

判斷女性的相對卵巢儲備情況是早期生育能力評估的關鍵。雖然不同實驗室的檢測方案各不相同，但大多數體外受精(in vitro fertilization，IVF)中心都聯合使用實驗室檢查和超聲影像學檢查來判斷患者的卵巢儲備情況，以便指導生育治療。

在月經周期早期，血清FSH水平升高是育齡期女性生育能力下降的重要預測指標。因此，臨床醫生將FSH檢測作為評估患者卵巢儲備功能的一個重要項目。臨床醫生需要在患者月經期的第2～3天(卵泡期早期)檢測FSH最低值以判斷卵巢儲備功能。但是FSH水平與生育年齡是密切相關的，并且在女性正常的月經周期中持續波動。鑒于這種顯著的變異，許多研究表明，與單用FSH水平相比，結合產婦年齡更能準確預測IVF的成功率［1］。FSH＞10 IU/L預測卵巢刺激反應不佳的特異性較高，而靈敏度較低，除非FSH水平極度升高。高水平FSH可預測妊娠預后不良。SCOTT等［2］研究表明FSH水平＞18 IU/L的女性不能分娩存活嬰兒。因此，許多醫療中心不對高水平FSH的婦女提供IVF服務。

二、雌二醇(estradiol，E2)

E2是一種由發育中的卵泡的顆粒細胞分泌進入血液循環的類固醇激素。臨床醫生也常將E2水平作為女性卵巢儲備功能評估的一部分。育齡婦女月經周期內的E2水平一般在10～300 pg/mL范圍內波動［3］。在卵巢儲備功能測試中，臨床醫生通常會在月經期的第2～3天(卵泡期早期)檢測E2最低值。

在月經周期的相同時間點同時檢測幾個激素水平有助于臨床醫生綜合判斷檢測結果。FSH、E2基礎水平升高提示患者在月經周期早期有卵母細胞發育異常，表明患者卵巢儲備功能不良、生殖功能減退。此外，由于E2會負反饋調節腦垂體分泌 FSH，高 E2水平(＞100 pg/mL)會抑制FSH分泌，進而導致繼發性FSH水平降低。

雖然E2是一個簡便、廉價、有效的篩選指標，但僅憑基礎E2水平無法準確預測IVF預后。KOSMAS等［4］對3 352例接受IVF治療的患者進行了系統綜述，研究結果是存在爭議的。部分研究表明低IVF成功率與E2水平偏低或偏高有關;而其他研究又表明IVF的成功率與基礎E2水平沒有關系。BUYALOS等［3］研究發現女性基礎E2水平＞75 pg/mL與IVF預后不佳和受孕率降低有關。最近又有研究發現在使用人絨毛膜促性腺激素后E2水平的變化與嬰兒的活產率無關，但與使用人絨毛膜促性腺激素當天成熟卵泡的百分比成負相關［5］。鑒于上述不一致的研究結果，臨床醫生一般聯合使用基礎 E2水平和FSH水平確定用于啟動一個IVF周期的適當藥物劑量或當IVF成功的可能性很低的時候決定放棄治療。

除了用于了解基礎卵巢功能，在控制性超排卵(controlled-ovarian-hyperstimulation，COH)中，臨床醫生常通過E2水平監測來評估卵泡發育情況。隨著卵泡的發育，E2水平逐漸升高。在女性自發性生理周期內，E2水平峰值通常出現在排卵前，約為250～300 pg/mL;而在COH期內，當超數排卵釋放多個成熟的卵子，女性患者的E2水平可顯著升高，見圖1。

圖1 卵巢刺激后E2水平與卵泡直徑變化

在COH和IVF周期內，臨床醫生使用E2水平評估卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的發病風險。OHSS表現為卵巢囊性增大、胸腹腔積液、局部或全身水腫。在一項對IVF患者的回顧性分析中，研究者根據E2水平定義了 OHSS高危人群［6］，637例IVF患者中E2峰值＜3 500 pg/mL的患者均未發生OHSS，E2峰值在3 500～5 999 pg/mL之間的患者 OHSS的發生率為1.5%，E2峰值＞6 000 pg/mL的患者OHSS的發生率為38%。雖然很多因素有助于監測生殖周期以及預防OHSS，但研究表明監測E2水平能降低OHSS的發生率。雖然不同文獻中報道的高風險OHSS的E2上限值不一致，但大多數研究者均認可當E2峰值＜3 000 pg/mL時，患者OHSS的發病風險較低［1］。

三、抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)

AMH是一種二聚體糖蛋白，屬于轉化生長因子-β超家族。與E2一樣，AMH是由卵巢中的小竇狀卵泡和竇狀卵泡的顆粒細胞分泌。由于血清AMH水平可反映整體卵泡水平，多個研究小組認為AMH可作為評估卵巢儲備情況的標志物，且比FSH更為可靠［7］。總體而言，高AMH水平表明卵巢儲備功能良好，低AMH水平則表明卵巢儲備功能不佳。此外，AMH在雙側卵巢切除術3～5 d后檢測不到。有研究表明AMH水平偏低和更年期有相關性［8］。

除了用于評估卵巢儲備功能以外，研究人員還發現AMH可在誘導排卵過程中作為對促性腺激素反應的預測因子。在正常的卵巢刺激過程中，AMH水平逐漸下降。外源性注射FSH可使女性卵泡大小和E2水平升高(兩者均為AMH分泌的調節因子)。LA MARCA等［9］的研究結果顯示在IVF期間，基礎AMH水平和卵母細胞獲取數之間高度相關(獲取≥11個卵母細胞患者的基礎AMH水平是獲得≤6個患者的2.5倍)。與患者年齡、月經期第3天FSH水平和E2水平及抑制素B(inhibin B，Inh B)水平相比，AMH和竇狀卵泡計數(antral follicle count，AFC)是更佳的卵巢刺激反應預測因子。BROER等［10］對9項研究的薈萃分析表明在預測卵巢刺激反應上，AMH水平和AFC均是良好的預測因子，兩者之間無差異。但最新的研究顯示與AMH相比，AFC具有最好的預測價值［11］。

約2%～30%的IVF患者出現卵巢刺激反應不良。雖然不是所有的IVF中心都使用相同的判斷標準，但大多都根據低卵泡數(＜3～5個)或獲取的卵母細胞數不足(＜3～5個)定義卵巢刺激反應不良，并取消周期。LA MARCA等［9］首次評估了AMH在預測COH反應不良中的作用，研究發現AMH的靈敏度為80%，特異性為93%。但不同文獻報道的AMH預測COH反應不良的準確性并不一致。這些研究表明反應不良不能拒絕患者進行IVF。另一方面，AMH可能對OHSS也有預測作用。這一假設是基于過度的促性腺激素反應可能是繼發于高AMH水平。兩項前瞻性研究表明基礎AMH水平＞3.5 ng/mL與OHSS相關［9，12］。需要進一步研究以明確是否應根據AMH水平進行不同層次的刺激治療，以避免OHSS的發生。

此外，AMH水平還可用于評估受孕的成功率。高AMH水平者IVF受孕的成功率更高［13］。

四、Inh B

Inh B是二聚體蛋白抑制素的一個β亞基。與AMH一樣，Inh B也是由小竇狀卵泡和早期的竇狀卵泡產生的。Inh B在女性的育齡期內隨月經周期變化而持續波動。此外，Inh B在生殖衰老過程中的變化與FSH和AMH相似。隨著女性年齡的增長，FSH水平增加，而Inh B和AMH隨之減少。Inh B水平下降是卵巢儲備功能不良的晚期標志。因此，Inh B水平不能被用來預測卵巢功能衰竭或更年期［14］。目前，Inh B不能被視為一個評估卵巢儲備功能的可靠標志物［8］。

為了COH而注射外源性促性腺激素會導致Inh B的增加。SEIFER等［15］研究表明促性腺激素反應不良的患者Inh B水平一般較低。事實上，血清Inh B＜45 pg/mL與促性腺激素的反應不佳、周期取消高發生率、IVF成功率降低和臨床受孕率降低等均相關［15］。

五、孕酮

孕酮是一個檢測卵巢功能的便捷指標。孕酮水平在卵泡期保持持續低水平(＜1 ng/mL)，在黃體生成素(luteinizing hormone，LH)分泌峰開始升高(1～2 ng/mL)，并穩步上升，直至排卵后1周達到峰值。排除排卵后立即檢測或即將行經前檢測，黃體期孕酮水平＜3 ng/mL提示無排卵。如果要評估患者是否有排卵，臨床醫生應在預期月經開始前1周左右檢測患者的孕酮水平［8］。

臨床醫生通常使用促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)類似物誘導排卵和抑制垂體，從而阻止過早的LH分泌峰及隨后的排卵。但是，VENETIS等［16］的薈萃分析顯示5%～30%的患者發生卵泡過早黃體化。盡管患者已經注入GnRH類似物，但當發生卵泡過早黃體化時，患者血清孕酮水平高于參考區間(0.9～1.2 ng/mL)。有部分研究者認為女性患者在誘導排卵當天血清孕酮水平升高會影響IVF成功。盡管該觀點被爭論了很多年，但VENETIS等［16］對12項研究的薈萃分析發現在注射人絨毛膜促性腺激素當天，孕酮水平升高和正常的人群之間IVF周期內的臨床受孕率差異無統計學意義(P＞0.05)。最近又有研究［17］表明在卵巢刺激反應不良(1～5個卵母細胞)或反應正常(6～18個卵母細胞)者中注射人絨毛膜促性腺激素，當天孕酮＞1.5 ng/mL時受孕率降低，而在卵巢刺激反應增強者(＞18個卵母細胞)中則差異無統計學意義。

六、LH

卵巢刺激過程中抑制過早的LH分泌峰是多年來進行IVF的臨床標準。許多研究已著眼于LH濃度與卵母細胞質量和子宮內膜間的關系。兩項前瞻性研究［18-19］表明，卵泡中期的內源性LH水平越高，通過IVF成功妊娠的概率越低。LYU等［20］的研究也表明在FSH處于正常水平時，月經期第3天FSH/LH的比值越高代表卵巢儲備功能越低，同時也預示著較低的IVF妊娠成功率。然而，KOLIBIANAKIS等［21］的薈萃分析則提示低LH水平與通過IVF成功妊娠的概率降低沒有關聯。

表1 實驗室檢測在輔助生殖中的應用

七、小結

如今，有超過1%的新生兒是通過輔助生殖技術誕生的。統計顯示隨著產婦平均年齡繼續增加，這個比例還會上升。治療不孕不育的工作會繼續擴展，實驗室檢查有助于初步診斷以及評估卵巢儲備功能。本文所介紹的激素檢測要點見表1。

隨著檢測技術的不斷提高，實驗室檢測無疑將成為一個更為準確和靈敏的預測COH反應及IVF受孕成功率的方法，也會使女性不孕癥的治療更為安全和有效。

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