化療對(duì)胃癌SPARC表型的影響

高永銀 韓如冰 王霞 葛少華 李鴻立 鄧婷 巴一 黃鼎智

·臨床研究與應(yīng)用·

化療對(duì)胃癌SPARC表型的影響

高永銀 韓如冰 王霞 葛少華 李鴻立 鄧婷 巴一 黃鼎智

目的：本研究旨在探討化療對(duì)胃癌SPARC（secreted protein，acidic and rich in cysteine）表型的影響。方法：免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)132例胃癌組織中SPARC的表達(dá)情況。132例胃癌組織中，54例取自新輔助化療后手術(shù)胃癌患者，78例取自無(wú)新輔助化療手術(shù)的胃癌患者，以免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)各例組織標(biāo)本中SPARC的表達(dá)，分析化療對(duì)SPARC表型影響。結(jié)果：較正常胃組織及腫瘤細(xì)胞周圍的間質(zhì)組織，SPARC在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)；SPARC高表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期相關(guān)。新輔助化療組的SPARC高表達(dá)比例較無(wú)新輔助化療的對(duì)照組低（P＜0.05）。單因素分析表明大體類型、組織學(xué)類型、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、新輔助化療后SPARC表型表達(dá)為新輔助化療后手術(shù)組胃癌患者的預(yù)后影響因子；多因素分析表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型、新輔助化療后SPARC表型表達(dá)為獨(dú)立的預(yù)后影響因子。結(jié)論：SPARC表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及胃癌患者預(yù)后相關(guān)；新輔助化療可改變胃癌SPARC表型。

SPARC 胃癌 免疫組化 化療

胃癌為第四大常見(jiàn)惡性腫瘤，死亡率高居腫瘤死亡率第二位［1］。由于腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物敏感性有限，化療整體療效欠佳，緩解率約10%～40%，中位生存僅11個(gè)月［1］。研究顯示對(duì)于HER-2陽(yáng)性表型的胃癌患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗可進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期2.7個(gè)月［2］。胃癌是一種分子表型高度異質(zhì)性的腫瘤，針對(duì)不同表型胃癌的個(gè)體化治療是提高療效的關(guān)鍵。有效的個(gè)體化治療取決于對(duì)胃癌準(zhǔn)確的分子分型和合理運(yùn)用有效藥物。

白蛋白紫杉醇（nanoparticle albumin-bound paclitaxel，nab-paclitaxel）是一種白蛋白與紫杉醇微粒結(jié)合的新型紫杉醇制劑，在乳腺癌［3］和胰腺癌［4］顯示出顯著的療效，在晚期和復(fù)發(fā)胃癌的二線化療也顯示出令人鼓舞的療效，達(dá)到緩解率27.8%，總生存9.2個(gè)月［5］，成為胃癌化療的一個(gè)重要的新武器。研究表明白蛋白紫杉醇對(duì)腫瘤產(chǎn)生較高療效的重要機(jī)制之一是通過(guò)與腫瘤組織中的SPARC結(jié)合，使進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的藥物濃度增加［5-6］。

SPARC蛋白為一種細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白［7］，其表達(dá)與多種腫瘤的增殖、遷移、抗黏附、血管生成等密切相

關(guān)［8］。在胃癌中，SPARC表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移、胃癌患者的預(yù)后［9］及對(duì)多西他賽的療效相關(guān)［10］。此外，有報(bào)道SPARC蛋白表達(dá)與胰腺癌患者預(yù)后［11］及白蛋白紫杉醇在頭頸部腫瘤中的療效相關(guān)［12］。這些研究提示SPARC蛋白是一種與紫杉醇類藥物尤其是白蛋白紫杉醇療效密切相關(guān)的重要的分子表型。在肺癌［13］及乳腺癌［14］的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤的分子表型可以在化療后發(fā)生改變，但在胃癌中化療是否會(huì)影響SPARC表型尚未明確。探討在化療干預(yù)下胃癌患者SPARC表型是否發(fā)生改變，對(duì)化療藥物的選擇和治療策略的制定有重要臨床指導(dǎo)意義。

本研究旨在探討化療對(duì)胃癌SPARC表型影響；同時(shí)對(duì)SPARC在胃癌中的表達(dá)分布及其與臨床病理因素的關(guān)系作進(jìn)一步研究。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1臨床資料132例胃腺癌組織標(biāo)本均來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2007年1月至2012年12月手術(shù)切除標(biāo)本（因胃鏡咬檢組織過(guò)小故未采用），全部標(biāo)本均經(jīng)病理證實(shí)為胃腺癌，正常對(duì)照胃組織標(biāo)本取自遠(yuǎn)離癌組織一側(cè)的陰性切端。132例患者中，54例行新輔助化療后術(shù)后的腫瘤標(biāo)本（A組）和78例無(wú)新輔助化療術(shù)后的腫瘤標(biāo)本（B組），用于分析化療對(duì)SPARC表型影響；A組中，15例行以紫杉類為主的新輔助化療方案，39例行以鉑類+氟尿嘧啶類為主的方案。本研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)認(rèn)可。

1.1.2主要試劑SPARC兔抗人多克隆抗體購(gòu)自英國(guó)Abcom公司；二抗為即用型免疫組織化學(xué)Elivision plus試劑盒（鼠/兔），購(gòu)自中國(guó)邁新生物技術(shù)有限公司。1.2方法

1.2.1免疫組織化學(xué)法檢測(cè)胃癌組織中SPARC表達(dá)胃癌石蠟切片常規(guī)脫蠟水化，枸櫞酸鈉緩沖液抗原修復(fù)，3%H2O2阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶活性；SPARC一抗4℃孵育過(guò)夜；滴加酶標(biāo)記的二抗。DAB顯色，顯微鏡下觀察顯色程度，待目的蛋白著色而背景未著色時(shí)終止顯色；蘇木精復(fù)染，常規(guī)酒精梯度脫水，封片鏡檢。以PBS代替一抗為陰性對(duì)照，胰腺癌組織為陽(yáng)性對(duì)照。

1.2.2結(jié)果判定SPARC在胃癌中陽(yáng)性染色為胞漿出現(xiàn)棕黃色顆粒。光鏡下隨機(jī)觀察10個(gè)高倍鏡視野，按著色程度評(píng)分［9］：無(wú)著色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分；再依據(jù)染色細(xì)胞所占百分比評(píng)分：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，≥51%為3分；兩項(xiàng)乘積即染色指數(shù)為該例免疫組織化學(xué)得分，染色指數(shù)≥4為SPARC高表達(dá)，染色指數(shù)≤3為SPARC低表達(dá)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析；單因素Kaplan-Meier生存分析和多因素Cox生存分析模型分析胃癌患者預(yù)后的相關(guān)因素。隨訪時(shí)間以診斷時(shí)間為起點(diǎn)，死亡或到2014年6月為終點(diǎn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1SPARC蛋白在胃癌組織中的表達(dá)情況

在24例正常對(duì)照胃黏膜組織中（B組），SPARC低表達(dá)于70.8%（17/24）胃腺細(xì)胞及66.7%（16/24）間質(zhì)細(xì)胞（圖1）；在78例胃癌組織中（B組），SPARC高表達(dá)于70.5%（55/78）腫瘤細(xì)胞，SPARC在腫瘤周圍的間質(zhì)細(xì)胞均低表達(dá)；表達(dá)部位主要在腫瘤細(xì)胞胞漿（圖1）。

圖1 免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)SPARC在胃腺癌中的表達(dá)情況（IHC× 200）Figure 1SPARC expression in gastric cancer as determined by immunohistochemistry（IHC×200）

2.2SPARC蛋白表達(dá)與胃癌患者臨床病理因素關(guān)系

78例（B組）無(wú)新輔助化療患者的術(shù)后胃癌組織標(biāo)本中，SPARC高表達(dá)與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)（P＜0.05，表1），與其他臨床病理因素?zé)o相關(guān)性（P＞0.05，表1）。

2.3化療對(duì)胃癌SPARC表型的影響

對(duì)54例新輔助化療患者（A組）術(shù)后胃癌組織標(biāo)本與78例無(wú)新輔助化療患者（B組）的術(shù)后胃癌組織標(biāo)本中的SPARC表達(dá)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示A組中SPARC高表達(dá)的百分比較B組低（46.3%vs.70.5%，P＜0.05，圖2）；進(jìn)一步對(duì)A組新輔助化療方案進(jìn)行分

析，結(jié)果顯示27.8%（15/54）胃癌患者行以紫杉類為主的方案化療，其中60.0%患者化療術(shù)后的SPARC低表達(dá)；72.2%（39/54）胃癌患者行以鉑類+氟尿嘧啶類為主方案化療，其中51.2%患者化療術(shù)后的SPARC低表達(dá)。

表178 例無(wú)新輔助化療胃癌患者SPARC蛋白表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系Table 1Correlation between the SPARC expression and clinicopathologic features of gastric cancer patients without preoperative chemotherapy

2.4SPARC表型與胃癌患者預(yù)后關(guān)系

132例胃癌患者（A組+B組）中，SPARC表型與患者預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性，SPARC高表達(dá)的胃癌患者2年生存率為60.6%，低表達(dá)的胃癌患者2年生存率為64.1%（P=0.193）；進(jìn)一步對(duì)54例新輔助化療后手術(shù)胃癌患者（A組）的生存分析顯示，化療后SPARC表

圖2 化療對(duì)胃癌SPARC表型的影響（IHC×200）Figure 2SPARC phenotype in relation to chemotherapy（IHC×200）

圖3 新輔助化療后SPARC表型與預(yù)后關(guān)系Figure 3SPARC phenotype after preoperative chemotherapy in relation to overall survival

對(duì)A組患者預(yù)后相關(guān)的其他臨床病理因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果表明大體類型（BorrmannⅠ/Ⅱ，BorrmannⅢ/Ⅳ；P=0.015）、組織學(xué)分型（腸型，彌漫型；P=0.042）、浸潤(rùn)深度（T1/T2，T3/T4；P=0.034）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0，N+；P=0.002）、TNM分期（Ⅰ/Ⅱ，Ⅲ；P= 0.001）為預(yù)后影響因素；進(jìn)一步多因素Cox分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.032）、組織學(xué)分型（P=0.027）及新輔助化療后的SPARC表型（P=0.024）為A組患者的獨(dú)立的預(yù)后影響因子。

3 討論

SPARC蛋白在胃癌中過(guò)表達(dá)并與胃癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、凋亡及患者預(yù)后相關(guān)［9，15-16］。相關(guān)研究報(bào)道胃癌細(xì)胞中SPARC的高表達(dá)可促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲［17］、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，高表達(dá)患者預(yù)后差［9，18］；然而另有研究認(rèn)為SPARC高表達(dá)抑制血管生成［19］、癌細(xì)胞增殖［15，20］，腫瘤間質(zhì)細(xì)胞中SPARC高表達(dá)與臨床病理因素呈負(fù)相關(guān)［15］。因此，本研究為進(jìn)一步探討SPARC與胃癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系，對(duì)SPARC在胃癌組織中表達(dá)及部位進(jìn)行檢測(cè)，并分析與臨床病理因素的關(guān)系。

SPARC主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞或腫瘤間質(zhì)細(xì)胞，型與患者預(yù)后相關(guān)，SPARC高表達(dá)患者的1、2、3年生存率分別為43.5%、27.0%、13.0%；低表達(dá)患者的1、2、3年生存率分別為81.8%、72.7%、56.7%（P=0.002，圖3）。

與腫瘤類型相關(guān)［18］。本研究中，SPARC主要高表達(dá)于胃癌細(xì)胞中，低表達(dá)于腫瘤間質(zhì)細(xì)胞及正常胃黏膜組織；該結(jié)果與Zhao等［9］和Wang等［18］的研究結(jié)果一致。但在另外一些研究結(jié)果與之相反，SPRAC在腫瘤間質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)［15，20-21］，且與臨床病理因素［15］及Ki-67［20］呈負(fù)相關(guān)。因此，通過(guò)對(duì)以上研究分析，推測(cè)SPARC表達(dá)部位在胃癌細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞或許決定了其在胃癌發(fā)生發(fā)展中所發(fā)揮的作用，但需對(duì)相關(guān)分子機(jī)制進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

本研究中，SPARC高表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)，該結(jié)果與Wang等［18］和Zhao等［9］研究結(jié)果一致。研究表明SPARC可能在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程的最初階段發(fā)揮作用［22］，并可能通過(guò)活化相關(guān)基質(zhì)降解酶來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移播散［23］。在胃癌中，既往研究報(bào)道SPARC高表達(dá)的患者預(yù)后較差［9，21］。與之不同，本研究中SPARC表型并未顯示出明顯預(yù)后價(jià)值。但亞組分析顯示在新輔助化療后手術(shù)組患者（A組）中，化療后SPARC高表達(dá)者預(yù)后更差，可能與樣本量較小有關(guān)。但值得關(guān)注的是，在一項(xiàng)最新的乳腺癌研究中也發(fā)現(xiàn)與本研究相似的現(xiàn)象，腫瘤分子標(biāo)志物在新輔助化療前與預(yù)后無(wú)關(guān)，但在新輔助化療后的表達(dá)與預(yù)后明顯相關(guān)［24］，其機(jī)制與意義仍需進(jìn)一步探討。

腫瘤的個(gè)體化治療需要分子分型，但腫瘤分子標(biāo)志物于化療前后可出現(xiàn)變化［13-14］，分子表型的變化對(duì)后續(xù)治療用藥的選擇無(wú)疑具有重要影響。本研究中，新輔助組化療后的SPARC高表達(dá)百分比較無(wú)新輔助化療的對(duì)照組減低（46.3%vs.70.5%），即新輔助化療可改變胃癌SPARC表型。可能的機(jī)制包括SPARC高表達(dá)的癌細(xì)胞被殺滅后，腫瘤組織富集了SPARC陰性和低表達(dá)細(xì)胞，或者化療藥物引起癌細(xì)胞內(nèi)在基因的變化。

對(duì)本研究中新輔助化療組的化療方案進(jìn)行分析，結(jié)果表明以紫杉類為主方案化療的患者中，60.0%患者在新輔助化療后SPARC低表達(dá)，而以鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類為主方案化療的患者中，51.2%患者在化療后SPARC低表達(dá)。研究表明白蛋白紫杉醇在二線治療晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者中顯示了良好的療效。值得注意的是，白蛋白紫杉醇療效與SPARC蛋白表型相關(guān)［5］，但本研究結(jié)果顯示對(duì)既往接受過(guò)化療尤其是紫杉類藥物胃癌患者其SPARC表型可能發(fā)生變化，在應(yīng)用白蛋白紫杉醇前應(yīng)考慮重新活檢檢測(cè)SPARC蛋白的表達(dá)。本研究探索化療對(duì)胃癌SPARC分子表型影響，樣本量仍顯不足，未來(lái)需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本驗(yàn)證。

1Lordick F，Allum W，Carneiro F，et al.Unmet needs and challenges in gastric cancer：the way forward［J］.Cancer Treat Rev，2014，40（6）：692-700.

2Bang YJ，Van Cutsem E，F(xiàn)eyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer（ToGA）：a phase 3，open-label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，376（9742）：687-697.

3Gradishar WJ，Tjulandin S，Davidson N，et al.Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23（31）：7794-7803.

4Von Hoff DD，Ervin T，Arena FP，et al.Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine［J］.N Engl J Med，2013，369（18）：1691-1703.

5Sasaki Y，Nishina T，Yasui H，et al.Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer［J］.Cancer Sci，2014，105（7）：812-817.

6Yardley DA.nab-Paclitaxel mechanisms of action and delivery［J］. J Control Release，2013，170（3）：365-372.

7Bradshaw AD，Sage EH.SPARC，a matricellular protein that functions in cellular differentiation and tissue response to injury［J］.J Clin Invest，2001，107（9）：1049-1054.

8Bornstein P，Sage EH.Matricellular proteins：extracellular modulators of cell function［J］.Curr Opin Cell Biol，2002，14（5）：608-616.

9Zhao ZS，Wang YY，Chu YQ，et al.SPARC is associated with gastric cancer progression and poor survival of patients［J］.Clin Cancer Res，2010，16（1）：260-268.

10 Jeung HC，Rha SY，Im CK，et al.A randomized phase 2 study of docetaxel and S-1 versus docetaxel and cisplatin in advanced gastric cancer with an evaluation of SPARC expression for personalized therapy［J］.Cancer，2011，117（10）：2050-2057.

11 Sinn M，Sinn BV，Striefler JK，et al.SPARC expression in resected pancreatic cancer patients treated with gemcitabine：results from the CONKO-001 study［J］.Ann Oncol，2014，25（5）：1025-1032.

12 Desai N，Trieu V，Damascelli B，et al.SPARC Expression Correlates with Tumor Response to Albumin-Bound Paclitaxel in Head and Neck Cancer Patients［J］.Transl Oncol，2009，2（2）：59-64.

13 Bai H，Wang Z，Chen K，et al.Influence of chemotherapy on EGFR mutation status among patients with non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2012，30（25）：3077-3083.

14 Dawood S，Gonzalez-Angulo AM.Biomarker discordance pre and post neoadjuvant chemotherapy in breast cancer［J］.Cancer Biomark，2012，12（6）：241-250.

15 Zhang J，Wang P，Zhu J，et al.SPARC expression is negatively correlated with clinicopathological factors of gastric cancer and inhibits malignancy of gastric cancer cells［J］.Oncol Rep，2014，31（5）：2312-2320.

16 Sato T，Oshima T，Yamamoto N，et al.Clinical significance of SPARC gene expression in patients with gastric cancer［J］.J Surg Oncol，2013，108（6）：364-368.

17 Yin J，Chen G，Liu Y，et al.Downregulation of SPARC expression decreases gastric cancer cellular invasion and survival［J］.J Exp Clin Cancer Res，2010，29：59.

18 Wang CS，Lin KH，Chen SL，et al.Overexpression of SPARC gene in human gastric carcinoma and its clinic-pathologic significance［J］.Br J Cancer，2004，91（11）：1924-1930.

19 Zhang JL，Chen GW，Liu YC，et al.Secreted protein acidic and rich in cysteine（SPARC）suppresses angiogenesis by down-regulating the expression of VEGF and MMP-7 in gastric cancer［J］. PLoS One，2012，7（9）：e44618.

20 Wang L，Yang M，Shan L，et al.The role of SPARC protein expression in the progress of gastric cancer［J］.Pathol Oncol Res，2012，18（3）：697-702.

21 Franke K，Carl-Mcgrath S，Rohl FW，et al.Differential Expression of SPARC in Intestinal-type Gastric Cancer Correlates with Tumor Progression and Nodal Spread［J］.Transl Oncol，2009，2（4）：310-320.

22 Porte H，Chastre E，Prevot S，et al.Neoplastic progression of human colorectal cancer is associated with overexpression of the stromelysin-3 and BM-40/SPARC genes［J］.Int J Cancer，1995，64（1）：70-75.

23 Nagaraju GP，Dontula R，El-Rayes BF，et al.Molecular mechanisms underlying the divergent roles of SPARC in human carcinogenesis［J］.Carcinogenesis，2014，35（5）：967-973.

24 Alamgeer M，Ganju V，Kumar B，et al.Changes in aldehyde dehydrogenase-1 expression during neoadjuvant chemotherapy predict outcome in locally advanced breast cancer［J］.Breast Cancer Res，2014，16（2）：R44.

（2014-11-13收稿）

（2015-01-06修回）

（編輯：鄭莉）

Effect of chemotherapy on the phenotype of secreted protein，acidic and rich in cysteine in gastric cancer

Yongyin GAO，Rubing HAN，Xia WANG，Shaohua GE，Hongli LI，Ting DENG，Yi BA，Dingzhi HUANG

Dingzhi HUANG；E-mail:dingzhih72@163.com

Objective:To investigate the influence of chemotherapy on the phenotype of secreted protein，acidic and rich in cysteine（SPARC）in gastric cancer（GC）.Methods:Immunohistochemistry was used to analyze SPARC expression in 132 GC patients.Among these patients，54 with preoperative chemotherapy and 78 without preoperative chemotherapy were selected to analyze the effect of chemotherapy on SPARC phenotype by comparing the postoperative specimens of the two cohorts.Results:SPARC expression was higher in GC lesions than in the desmoplastic stroma surrounding the tumor cells and noncancerous tissues.High SPARC expression was related to invasion depth，lymph node metastasis，and TNM staging.SPARC expression was lower in patients with preoperative chemotherapy than in controls（P＜0.05）.Gross type，histology，depth of invasion，lymph node metastasis，TNM staging，and SPARC phenotype correlated with the overall survival of the patients with preoperative chemotherapy.Further multivariate analysis suggested that lymph node metastasis，histology，and SPARC phenotype after chemotherapy were independent prognostic indicators of GC.Conclusion:SPARC expression was associated with invasion depth，lymph node metastasis，TNM staging and GC prognosis.Preoperative chemotherapy may change the phenotype of SPARC in GC patients.

SPARC，gastric cancer，immunohistochemistry，chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20141913

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

黃鼎智dingzhih72@163.com

Department of Gastrointestinal Medical Oncology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research

Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China

高永銀專業(yè)方向?yàn)橄缾盒阅[瘤的治療與研究。

E-mail：xiaoshugao@126.com