淺談藥物或醫(yī)療器械臨床試驗過程中的妊娠

張育瑋，黃艷春，薛立明，武海波

·調(diào)查與研究·

淺談藥物或醫(yī)療器械臨床試驗過程中的妊娠

張育瑋，黃艷春，薛立明，武海波

按照GCP中的技術(shù)要求，臨床試驗選擇的受試者均以自愿為原則，女性受試者應(yīng)排除妊娠及哺乳期，因此在篩選時均應(yīng)對孕齡女性進行早孕檢測，以確保受試者的安全及試驗順利進行。但由于實際操作缺乏嚴密性，在試驗中出現(xiàn)個別女性受試者妊娠現(xiàn)象，且目前我國沒有明確的法律規(guī)定及倫理要求，使其處理方式多樣化。

目前大多數(shù)藥物臨床試驗機構(gòu)采用檢測尿液人絨毛膜促性腺激素（HCG）的方法，但該方法不能定量檢測HCG，女性在妊娠8～10 d才能被檢測出陽性結(jié)果，且個體差異大，部分女性甚至?xí)谀┐卧陆?jīng)后35～40 d才能檢出尿HCG。因此，篩選時單憑化驗結(jié)果來判斷是不足以確認妊娠的，相關(guān)的知情及倫理要求不足以成為事件的重要原因。

1 預(yù)防措施

1.1 完善妊娠檢測方案

相比尿液8～10 d甚至35～40 d才能檢出陽性結(jié)果，血液HCG的檢測更為準確，往往在停經(jīng)1～2 d就可檢出，可以把確診妊娠的時間提前，能更準確對妊娠做出判斷。由于血液HCG檢測要比尿液檢測費用高許多，可根據(jù)受試者的具體情況來判斷是否有必要對其進行血液檢測。如若受試者確定未發(fā)生過性行為或根據(jù)其月經(jīng)周期判斷妊娠發(fā)生幾率極低，可以只在篩選期對其進行尿妊娠檢查，若無法判斷，可以對其進行血液HCG檢查。

有些試驗篩選與入組存在時間間隔，為確保在此時間段內(nèi)不會發(fā)生妊娠，建議于入組前對女性進行妊娠檢測，或根據(jù)具體情況在入組前對其再次進行妊娠檢查，若無法確認在這段時間內(nèi)女性受試者是否發(fā)生性行為而具有發(fā)生妊娠的可能，則有必要在入組時確定其血液HCG含量。

1.2 全面知情同意

研究者要將試驗藥物基本信息、試驗流程、入排標準、可能會產(chǎn)生的風(fēng)險完全列入知情同意書并告知受試者，包括對其基本信息的保密、對其權(quán)利的保護、由于檢測方法的局限而無法100%檢出妊娠、妊娠后的危害、生育能力有無影響及采取的相應(yīng)措施等，并且告知其在接受試驗前、中、后的注意事項（如飲食、運動、避孕、服藥后多長時間才能發(fā)生妊娠或使其配偶妊娠等）及相關(guān)規(guī)定，研究者必須保證全面知情且使受試者了解、接受這些信息后才能簽署知情同意書和開展篩查工作。此外，對于男性受試者知情同意時也應(yīng)告知在試驗期間不得使其配偶妊娠或進行捐精活動。也可印發(fā)簡單的臨床試驗注意事項供受試者學(xué)習(xí)。

1.3 入選前基本情況的詢問及保密

在篩選過程中，除基本的病史、家族史的詢問外，對于女性受試者年齡、婚姻狀況、近期是否發(fā)生性行為、月經(jīng)周期及末次月經(jīng)時間、是否已有子女或預(yù)備妊娠、文化信仰（有些文化信仰認為胎兒比婦女的生命或健康更重要［1］）等信息也要詳細收集并記錄，以確定對其進行血液還是尿液HCG檢測，及檢查的時間和頻次。如：①月經(jīng)周期是多長？上次月經(jīng)是什么時間？有無延遲史？延遲多久？②近兩個月是否有性生活？如有，是否頻繁？大概頻率？最后一次是什么時候？是否采取避孕措施？采用何種方式進行避孕？③近期是否有妊娠的計劃？是否有子女？根據(jù)以上問題，做出判斷，如：無性生活或兩個月內(nèi)無性生活，則可以根據(jù)尿HCG檢測結(jié)果判斷是否妊娠。若兩個月內(nèi)有性生活（Δt為入組與篩選的時間差），具體可參考圖1和圖2。

詢問以上問題均應(yīng)單獨進行，并由同性別研究人員進行，過程中應(yīng)注意措辭，解釋清楚原因，消除受試者的緊張感，相關(guān)記錄應(yīng)保密，其他人員不可隨意查看，可將記錄收歸倫理委員會相關(guān)部門，除必要情況不得對任何人公開。

1.4 倫理委員會成立專管部門

在倫理委員會成立專管部門，可負責試驗中妊娠的相關(guān)監(jiān)管工作，其職責包括試驗方案中女性受試者特殊權(quán)利的倫理審查及保護、試驗中涉及的相關(guān)隱私信息的保管及判斷孕婦的參加是否會對胎兒或哺育嬰兒造成風(fēng)險、發(fā)生妊娠或意外的處理規(guī)程的制定及補償措施的把控。也可以把妊娠與不良事件的監(jiān)管統(tǒng)一到一個部門，但需要由專人專項負責，因妊娠受試者人群的特殊性，盡管其處理上與不良事件有很多相似點，但本質(zhì)不同。

1.5 保險制度

在申辦方和研究者達成一致的前提下，可以針對孕齡女性受試者在試驗期間妊娠設(shè)立專項保險，在倫理機構(gòu)備案，并對受試者進行知情同意。

1.6 強化醫(yī)學(xué)常識的宣教

研究人員在知情和宣教的過程中充分告知受試者，如涉及藥物會對妊娠造成不同程度的傷害，可能會導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒致畸、先天疾病等后果，建議在試驗過程中注意采取有效的避孕措施及在試驗結(jié)束3個月內(nèi)不要妊娠或使配偶妊娠。但不要使受試者產(chǎn)生所有臨床試驗的藥物或器械都會影響胎兒發(fā)育的錯誤觀念，應(yīng)根據(jù)具體藥物具體分析。

圖1 最后一次性生活早于末次月經(jīng)妊娠篩查參考流程圖

圖2 最后一次性生活晚于末次月經(jīng)妊娠篩查參考流程圖

1.7 建立相關(guān)規(guī)章制度

鑒于女性受試者特殊的生理現(xiàn)象，為保護女性受試者的權(quán)益、尊重新生命，相關(guān)部門制定相應(yīng)的臨床試驗規(guī)章制度顯得尤為重要。此外，倫理委員會也應(yīng)在臨床試驗的操作過程中實施監(jiān)督，規(guī)范研究者或其他試驗相關(guān)人員的行為，將傷害降至最低［2］。

2 處理

2.1 停藥檢查

如確認受試者妊娠，首先要立即停藥，對其進行全面檢查，確定妊娠發(fā)生的具體時間、受試者基本狀況、試驗期間有無合并用藥及對妊娠的影響，征求專科醫(yī)生或?qū)＜业囊庖姡_定是否采取相應(yīng)的救護措施。

2.2 上報妊娠事件

臨床研究過程中發(fā)生的妊娠，研究者應(yīng)在獲知后的24 h內(nèi)上報該事件，并注明發(fā)生的時間、受試者目前的狀況、是否伴有其他不良反應(yīng)等。上報程序可按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中的相關(guān)規(guī)定進行。

需要說明的是妊娠本身不屬于嚴重不良事件。如在妊娠期間服用藥物或在發(fā)現(xiàn)妊娠前服用藥物，且血藥濃度仍保持在有效范圍，而對孕婦或胎兒產(chǎn)生的如異位妊娠、流產(chǎn)或致畸等則屬于不良事件或嚴重不良事件，需另行上報。

2.3 是否繼續(xù)妊娠

是否繼續(xù)妊娠的決定要在道德、正義、自愿的前提下進行，充分保護受試者利益［2］。

2.3.1 終止妊娠若已知試驗藥物具有明顯的妊娠毒性而必須要終止妊娠，或受試者自身要求終止妊娠，或為異位妊娠，請專科醫(yī)生判斷其身體狀況是否適合進行人工流產(chǎn)，若允許，在手術(shù)進行前，申辦方、研究者應(yīng)與受試者達成書面協(xié)議，闡明三方均自愿簽署協(xié)議、手術(shù)存在的風(fēng)險、術(shù)后的隨訪及相應(yīng)的補償措施。詢問受試者是否為首次妊娠、是否曾經(jīng)發(fā)生流產(chǎn)（人工或意外）及其次數(shù)、是否有子女（可由篩選時信息獲得）、以后是否打算妊娠等信息，并根據(jù)受試者具體情況對其進行補償，但是補償額度不應(yīng)過大，避免誘使他們過度冒險、或不考慮自己的實際情況而自愿參加，使知情同意無效。所有提供給受試者的報酬、補償和醫(yī)療服務(wù)都必須得到倫理審查委員會的批準［3］。

2.3.2 繼續(xù)妊娠首先要與受試者達成書面協(xié)議，闡明申辦方對受試者給予相應(yīng)的補償，在妊娠期間每三個月跟蹤隨訪一次，做相應(yīng)的隨訪記錄，記錄妊娠時間、孕婦生命體征、各項檢測指標值、有無其他不適及胎兒狀況，受試者和隨訪人員簽字確認。胎兒出生后檢測是否存在藥物導(dǎo)致的先天疾病或畸形（家族遺傳除外），可在嬰兒2、6、12和24個月進行隨訪［4］，分別檢測其體格發(fā)育情況，可采用“Gesell嬰幼兒智能發(fā)育階段初步檢查表”測量其DQ（發(fā)育商，即智齡）［5］。經(jīng)醫(yī)生判斷受試者和嬰兒健康狀況良好后可結(jié)束隨訪。若在妊娠期間發(fā)生意外流產(chǎn)且可能與藥物相關(guān)，應(yīng)及時申報嚴重不良事件。

3 風(fēng)險等級

可根據(jù)具體情況分級處理妊娠事件，按照等級做出相應(yīng)的賠償，統(tǒng)一標準，使處理過程有據(jù)可循。評判可參考表1。

表1 風(fēng)險等級表

4 小結(jié)

加強臨床試驗妊娠管理，目的不是給受試者造成藥物試驗會危害妊娠、影響生育的印象，而是強調(diào)應(yīng)一直采取預(yù)防危害的措施，這是對受試者權(quán)益和安全及對未來生命的保護，也是對研究者和申辦方的保護。只有保障了受試者的權(quán)益，保障了研究人員操作的流暢性，臨床試驗才能得到最真實、最可靠的結(jié)果，才能為大眾提供更多的放心藥。

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劉沈林，汪秀琴，熊寧寧，等.臨床試驗的倫理審查：婦女和孕婦.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2006，11（4）：477-480.

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汪秀琴，熊寧寧，劉沈林，等.臨床試驗的倫理審查：招募受試者.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004，9（11）：1313-1316.

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王琦.對《中藥治療男性不育的臨床研究指導(dǎo)原則》有關(guān)問題的商討.性學(xué)，1999，8（2）：27-30.

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.01.018

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武海波，Email：wuhaibo@giantcro.com

2014-11-16