L-型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1在腫瘤診斷和治療中的研究進(jìn)展

董艷，武衛(wèi)黨，慈小燕，高晶，曾勇，伊秀林△

綜述

L-型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1在腫瘤診斷和治療中的研究進(jìn)展

董艷1，2，武衛(wèi)黨2，慈小燕2，高晶2，曾勇2，伊秀林2△

L-型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（LAT1）是L-型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的一個(gè)成員，它是由兩條多肽鏈通過二硫鍵形成的異二聚體，也是異二聚體氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC7亞家族的重要成員。LAT1的主要功能是介導(dǎo)一些分子中含有苯環(huán)或者支鏈的、分子質(zhì)量較大的、體液環(huán)境中酸堿性呈中性的氨基酸（L-亮氨酸、L-甲硫氨酸和L-苯丙氨酸等）及其類似物（美法侖、多巴和甲狀腺素等）的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式為不依賴Na+和ATP的協(xié)助擴(kuò)散。LAT1轉(zhuǎn)運(yùn)體在許多腫瘤細(xì)胞中有特異性的高表達(dá)，且其表達(dá)程度與臨床上腫瘤的分期情況及治療預(yù)后有密切的聯(lián)系。LAT1不僅被證明在腫瘤診斷中具有重要意義，也是一個(gè)潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。本文對LAT1的結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)進(jìn)行了闡述，并總結(jié)了LAT1在腫瘤診斷和治療中的最新研究進(jìn)展。

氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)；腫瘤；綜述；L-型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1；腫瘤診斷；腫瘤治療

L-型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（Large-type amino acid transporter 1，LAT1）是L-型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中的一員，是一種不依賴于Na+、以轉(zhuǎn)運(yùn)分子質(zhì)量較大的中性氨基酸為主的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它對相對分子質(zhì)量較大，且體液環(huán)境中呈中性的氨基酸如亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、纈氨酸、組氨酸、色氨酸和苯丙氨酸等具有較強(qiáng)的親和力（Km=12.7～50 μmol/L）［1］。研究表明，LAT1廣泛分布于哺乳動(dòng)物大腦、心臟、肝臟、空腸、脾臟、肌肉、胎盤和骨髓等組織中。人的LAT1蛋白除了在骨髓、大腦、前列腺、乳腺等組織中有較少量的表達(dá)外，在其他正常組織和正常細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，而在一些原發(fā)性腫瘤組織及腫瘤細(xì)胞中則有異常高的表達(dá)，其原因可能與LAT1能夠?yàn)椴粩嘣鲋车哪[瘤細(xì)胞提供所需要的氨基酸有關(guān)［2-3］。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，LAT1的表達(dá)情況不僅與腫瘤患者的性別、疾病分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和血管侵襲情況有密切關(guān)系，還與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、抑癌基因p53以及細(xì)胞表面磷酸化糖蛋白（CD34）的表達(dá)情況密切相關(guān)［3-5］。另外，LAT1的表達(dá)與其他腫瘤標(biāo)志物Ki-67、CD34有重要關(guān)聯(lián)，是膽道癌的一個(gè)重要指標(biāo)［5］。越來越多的研究表明LAT1有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，為腫瘤的早期診斷、治療提供了新的探索途徑。本文就LAT1在腫瘤診斷和治療中發(fā)揮的作用綜述如下。

1 LAT1的分子結(jié)構(gòu)及其底物

LAT1由位于人16號染色體上的SLC7A5基因編碼，由507個(gè)氨基酸組成，相對分子質(zhì)量約55 000的非糖基化膜蛋白，包含12個(gè)跨膜區(qū)［6］。LAT1主要功能是以一種不依賴Na+

和ATP的方式介導(dǎo)一些相對分子質(zhì)量較大、正常生理環(huán)境中呈中性的支鏈氨基酸和芳香族氨基酸如甲硫氨酸、纈氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、亮氨酸和組氨酸等的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)［1］。除此之外，LAT1還能夠識別并轉(zhuǎn)運(yùn)一些氨基酸的結(jié)構(gòu)類似的化合物，這些類似物包括α-甲基酪氨酸（alpha-methyltyrosine）、L-多巴（L-DOPA）、巴氯芬（baclofen）、甲基多巴（3-O-methyldopa）、加巴噴?。╣abapentin）、普瑞巴林（pregabalin）、美法侖（melphalan）、α-甲基多巴（alphamethyldopa）和甲狀腺激素（thyroxine）等。

LAT1是一種非糖基化的膜蛋白質(zhì)，其功能的發(fā)揮有賴于與另一種單跨膜的糖蛋白4F2hc的（亦稱為CD98）共價(jià)結(jié)合，兩者通過二硫鍵形成一類異源二聚體LAT1/4F2hc，4F2hc是異源二聚體的重鏈部分，它與LAT1在細(xì)胞膜上的準(zhǔn)確定位密切相關(guān)，兩者形成一種穩(wěn)定的跨膜結(jié)構(gòu)從而發(fā)揮功能，見圖1［7］。研究發(fā)現(xiàn)，LAT1在一些腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞中有較高的表達(dá)，雖然目前LAT1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制尚不清楚，但是LAT1的表達(dá)與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路以及抑癌基因的缺失存在著一定的聯(lián)系［8-9］。mTOR信號通路是調(diào)控細(xì)胞生長與增殖的一個(gè)關(guān)鍵通路，研究顯示只有在細(xì)胞質(zhì)中氨基酸濃度增加的情況下才能激活mTOR途徑，進(jìn)而使目標(biāo)蛋白磷酸化而激活；目前大多數(shù)研究者認(rèn)為LAT1通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)相關(guān)氨基酸的濃度，實(shí)現(xiàn)對mTOR信號通路的調(diào)控［8］。p53是人體一個(gè)重要的抑癌基因，p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用，p53基因缺失的腫瘤細(xì)胞中LAT1的表達(dá)量一般都比較高［5］。

Fig.1The structure of LAT1/4F2hc compound圖1 異源二聚體LAT1/4F2hc復(fù)合物

2 LAT1的表達(dá)與腫瘤診斷

LAT1的過量表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，它不僅為腫瘤細(xì)胞的增殖提供了必需的氨基酸，還對腫瘤細(xì)胞特有的一些代謝通路發(fā)揮了一定的調(diào)節(jié)作用。Nawashiro等［9］通過免疫化學(xué)分析方法檢測了60例星形膠質(zhì)瘤患者腫瘤部位LAT1表達(dá)情況，結(jié)果顯示LAT1以及其發(fā)揮功能所必需的共表達(dá)重鏈4F2hc均有較高表達(dá)。Isoda等［10］以100例確診為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma）的患者作為研究對象，檢測了骨髓瘤細(xì)胞中LAT1和CD98的表達(dá)情況，結(jié)果顯示有56%患者體內(nèi)過量表達(dá)LAT1，其中有45%的患者存在LAT1和CD98的共同表達(dá)，且5年內(nèi)經(jīng)治療生存率也相對較低，這表明LAT1的過量表達(dá)與多發(fā)性骨髓瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)。另外，LAT1在多發(fā)性骨髓瘤患者中的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的增殖速度也具有明顯的正相關(guān)性，細(xì)胞中LAT1的表達(dá)量越高，骨髓瘤細(xì)胞增殖速度也越快，由此可見LAT1有望成為多發(fā)性骨髓瘤的一個(gè)重要病理標(biāo)志［10］。

甄海寧等［11］采用免疫組化方法檢測了LAT1和4F2hc在62例人腦膠質(zhì)瘤（human brain gliomas）組織中的表達(dá)情況，并分析了兩者的表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤病理級別、惡性程度的關(guān)系，結(jié)果表明LAT1和4F2hc免疫染色強(qiáng)度均隨膠質(zhì)瘤病理級別的升高而明顯增強(qiáng)，惡性程度高的膠質(zhì)瘤患者中LAT1和4F2hc表達(dá)也均明顯強(qiáng)于惡性程度低的膠質(zhì)瘤患者，這表明LAT1和4F2hc與膠質(zhì)瘤的病理學(xué)特征之間密切相關(guān)，兩者可能在膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

Fukumoto等［12-13］為探究LAT1能否作為診斷乳腺癌的一個(gè)分子標(biāo)志，采用反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）和免疫印跡技術(shù)測定犬的乳腺癌組織和正常組織中LAT1的表達(dá)，并以人類乳腺癌細(xì)胞為陽性對照，比較LAT1 mRNA在正常組織細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，結(jié)果表明，乳腺癌組織中LAT1 mRNA的表達(dá)水平比正常乳腺組織高20倍。Ichinoe等［14］在對一些胃癌患者進(jìn)行了LAT1表達(dá)情況的研究發(fā)現(xiàn)，LAT1的過量表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較高的相關(guān)性。Kaira等［15］在對97例肝癌患者的一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)，LAT1的過量表達(dá)與腫瘤組織內(nèi)血管形成相關(guān)因子金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子（CD147）的關(guān)系密切；CD147不僅在腫瘤血管表皮形成過程中有著較高的表達(dá)，而且同LAT1及其重鏈4F2hc形成了一種較為緊密的復(fù)合物，并以該復(fù)合物的形式在腫瘤表皮血管的形成過程中共同發(fā)揮作用。

鑒于LAT1在口腔鱗狀腫瘤增殖和擴(kuò)散中的重要作用以及在腫瘤細(xì)胞中的廣泛存在，Yu等［16］在分析了LAT1底物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)后，開發(fā)出一種造影劑L-［3-18F］-α–methyltyrosine（18F-FAMT PET），這種造影劑對LAT1陽性惡性腫瘤診斷的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別能夠達(dá)到68%、99%和97%，顯著優(yōu)于目前經(jīng)常用到的診斷造影劑18F-FDG；根據(jù)18F-FAMT PET診斷試劑顯影結(jié)果，還能夠較為準(zhǔn)確地區(qū)分出多種腫瘤患者的腫瘤分期情況，這些腫瘤類型包括腦腫瘤、肝癌、肺癌、口腔癌、多發(fā)性骨髓癌、肌肉骨骼腫瘤和食管癌等；18F-FAMT PET在腫瘤部位的吸收情況取決于LAT1的表達(dá)情況，因此在LAT1陽性腫瘤的診斷上，它是18F-FDG的一種有效替代品。由以上報(bào)道不難發(fā)現(xiàn)，LAT1在多種腫瘤細(xì)胞形成的過程中都發(fā)揮著重要的作用，對腦膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、肝癌和胃癌等患者的前期診斷有著重要的應(yīng)用價(jià)值，是一個(gè)潛在的診斷標(biāo)志物。

3 LAT1在惡性腫瘤治療中的作用

LAT1不僅可以作為一種重要的腫瘤診斷標(biāo)志，也是潛在的治療靶標(biāo)。Wu等［17］用不同的氨基酸對傳統(tǒng)抗腫瘤藥物阿霉素進(jìn)行了結(jié)構(gòu)上的修飾，通過LAT1過表達(dá)腫瘤細(xì)胞株篩選出一個(gè)藥物活性分子Asp-DOX，并對化合物的組織分布和抗腫瘤效果進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Asp-DOX在LAT1陽性腫瘤組織（HCT116和HepG2）中蓄積量比原型藥提高了2.2～6.1倍，而在其正常組織中積累量卻顯著低于原型藥，不僅如此，體內(nèi)藥效學(xué)結(jié)果也顯示Asp-DOX對過表達(dá)LAT1

的腫瘤HepG2表現(xiàn)出了較強(qiáng)的生長抑制作用。

LAT1抑制劑2-氨基二環(huán)（2，2）庚二羧酸（BCH）在治療腦膠質(zhì)瘤的過程中發(fā)揮了重要的作用。研究者用雄性Wistar裸鼠建立了原位腦膠質(zhì)瘤模型，并給以腦部注射230 mmol·L-1·kg-1劑量的BCH，連續(xù)給藥8 d后，腫瘤生長速度和體積均明顯低于空白對照組腫瘤的生長情況；不僅如此，裸鼠生存實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，經(jīng)BCH注射治療的裸鼠的存活時(shí)間也明顯延長［18］。Kaira等［19］以氚標(biāo)記的3H-leucine為底物，以過表達(dá)LAT1的膽管癌細(xì)胞株HuCCT1為體外吸收模型，研究BCH對亮氨酸吸收的抑制作用，不僅驗(yàn)證了BCH對亮氨酸吸收具有強(qiáng)烈的抑制作用，而且這種抑制作用還呈現(xiàn)出濃度依賴的特點(diǎn)，即高濃度的BCH能夠完全抑制LAT1對氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長，體外藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，10 mmol/L的BCH與其他抗腫瘤藥物如吉西他濱（gemcitabine）和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）聯(lián)合應(yīng)用，能夠明顯改善抗腫瘤藥物的效果；另外，膽管癌（HuCCT1）裸鼠每天給以200 mg/kg劑量的BCH，連續(xù)給藥14 d，能夠明顯延緩腫瘤增殖的速度。Yamauchi等［20］也用BCH對過表達(dá)LAT1的肝癌細(xì)胞進(jìn)行了抑制作用的研究，通過給以一定劑量的BCH以抑制LAT1癌細(xì)胞對氨基酸的吸收，從而達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞Hep-2生長和增殖的目的；他們還將BCH和順鉑進(jìn)行了聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)，并檢測了其對mTOR、p70S6K和4EBP1等蛋白的磷酸化作用的影響，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥后BCH能夠顯著降低mTOR、p70S6K和4EBP1等蛋白的磷酸化作用，并通過抑制肝癌細(xì)胞中的mTOR通路明顯增強(qiáng)順鉑的抗肝癌效果。此外，BCH和順鉑聯(lián)合用藥可顯著抑制人卵巢癌SKOV3細(xì)胞增殖，表現(xiàn)出了顯著的協(xié)同作用，兩者的聯(lián)合治療既能提高腫瘤細(xì)胞對順鉑的敏感性，又可通過降低順鉑的使用劑量而減少其不良反應(yīng)，這為卵巢癌的臨床化療開辟了新途徑［21］。BCH聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療胰腺癌，可增加5-氟尿嘧啶對胰腺癌SW-1990細(xì)胞的毒性；BCH通過抑制胰腺癌SW-1990細(xì)胞的LAT1及TS蛋白表達(dá)而實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡的作用［22］。Imai等［23］在人肺癌細(xì)胞H1395的研究中也得到相似的結(jié)果。

Rosilio等［6］開發(fā)出一種對LAT1特異性較好的抑制劑JPH203，JPH203通過干擾mTOR/C1和Akt的組成性激活，下調(diào)c-myc的表達(dá)，從而引發(fā)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)源性轉(zhuǎn)錄因子（CHOP）介導(dǎo)的未折疊蛋白反應(yīng)性細(xì)胞凋亡；后來，他們將其應(yīng)用于白血病的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能夠有效降低白血病細(xì)胞的活力和增殖能力，并能誘導(dǎo)細(xì)胞通過白血病細(xì)胞的瞬態(tài)自噬從而使癌細(xì)胞凋亡，而且對白血病細(xì)胞以外的正常周邊血液淋巴細(xì)胞無毒性，這說明LAT1抑制劑可以作為一些抗腫瘤藥物如雷帕霉素（rapamycin）、地塞米松（dexamethasone）、多柔比星（doxorubicin）、硼替佐米（velcade）以及L型門冬酰胺酶（L-asparaginase）的佐劑和增效劑，同時(shí)也說明LAT1靶向抗腫瘤藥物在淋巴癌的治療上有著十分廣闊的應(yīng)用前景。

4 展望

多種腫瘤細(xì)胞中均伴隨著LAT1的大量表達(dá)，這有助于腫瘤的早期臨床診斷，通過對編碼LAT1的基因SLC7A5進(jìn)行基因治療有望成為腫瘤治療的新方法。LAT1的異常表達(dá)可能是腫瘤細(xì)胞不斷增殖的因素之一，因此，LAT1將是一個(gè)潛在的腫瘤臨床診斷和治療靶點(diǎn)。然而，由于LAT1是一種存在于細(xì)胞膜表面的非糖基化蛋白，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的闡明還存在一定的困難。隨著研究的深入和LAT1轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的進(jìn)一步明晰，LAT1將在腫瘤的治療和診斷方面發(fā)揮更大的作用。由于大腦、胎盤和骨髓等正常組織中同樣存在LAT1的表達(dá)，如何提高抗腫瘤藥物對腫瘤細(xì)胞的選擇毒性，也是今后在LAT1-靶向藥物的研發(fā)過程中值得考慮的問題。

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（2015-05-18收稿 2015-06-30修回）

（本文編輯 李國琪）

Current research of L-amino acid transporter 1 in tumor diagnosis and treatment

DONG Yan1，2，WU Weidang2，CI Xiaoyan2，GAO Jing2，ZENG Yong2，YI Xiulin2△
1 College of Pharmacy，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics，Tianjin Institute of Pharmaceutical Research△Reviser and Corresponding AuthorE-mail:yixl@tjipr.com

L-amino acid transporter 1（LAT1）is a member of L-amino transporter family and an important heterodimeric amino acid transporter that belongs to subfamily of SLC7.LAT1 mainly mediates trans-membrane transportation of those neutral amino acids that had cyclobenzene or long side chains with high molecular mass such as L-Leu，L-Met and LPhe as well as some amino acid analogues such as melphalan，L-DOPA and thyroxine in a Na+and ATP-independent diffusion.As LAT1 was abnormally overexpressed in various transformed cell lines，it might be related with tumor stage and prognosis.It is not only a biomarker that specifically expressed in some tumor cells but also plays an important role in tumor diagnosis and therapy.Here we demonstrate the structure of LAT1 and its mechanism in transport peculiarity.We also reviewed the development of LAT1 in tumor diagnosis and treatment.

amino acid transport systems；neoplasms；review；L-type amino acid transporter；tumor diogonsis；tumor therapy

R730

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.030

?.

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.02.006.

國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“新藥臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)技術(shù)平臺建設(shè)”（2012ZX09304002）

1天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院（郵編300070）；2天津藥物研究院有限公司釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

董艷（1990），女，碩士在讀，主要從事藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究

△審校者和通訊作者E-mail:yixl@tjipr.com