氯沙坦鉀聯合辛伐他汀對糖尿病腹膜透析患者氧化應激的影響

劉華，劉翠蘭，程錦繡，陸繼芳，劉圣君

氯沙坦鉀聯合辛伐他汀對糖尿病腹膜透析患者氧化應激的影響

劉華，劉翠蘭，程錦繡，陸繼芳，劉圣君

目的對比觀察期為12周的氯沙坦鉀與辛伐他汀聯合治療對糖尿病腹膜透析患者氧化應激指標的影響。方法收集2型糖尿病合并糖尿病腎病終末期新進入持續不臥床腹膜透析（CAPD）的患者80例，隨機分為2組：對照組40例腹膜透析及常規治療；治療組40例在對照組基礎上給予氯沙坦鉀50 mg，1次/d，辛伐他汀分散片20 mg，每晚1次。對比2組透析前及透析12周后糖化血紅蛋白（HbA1C）、胰島素用量、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、丙二醛（MDA）、同型半胱氨酸（Hcy）等指標變化。結果2組HbA1C治療前后及組間差異均無統計學意義（P＞0.05），2組在CAPD治療后所用胰島素劑量均較透析前增加，其中治療組低于對照組（P＜0.05）；透析后，治療組SOD、GSH-PX表達水平均高于治療前和對照組，MDA和Hcy均低于治療前和對照組（P＜0.05）；對照組GSH-PX水平低于透析前，MDA和Hcy則高于治療前（P＜0.05）。結論氯沙坦鉀聯合辛伐他汀對糖尿病腹膜透析患者氧化應激指標的改善療效確切。

腹膜透析，持續不臥床；糖尿病腎病；氧化性應激；藥物療法，聯合；氯沙坦鉀；辛伐他汀

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的微血管并發癥，是導致終末期腎病的主要病因之一。終末期DN患者因心功能差、血管條件差等原因，建立血液透析通路困難，因此行腹膜透析者逐漸增多。研究證實，DN患者普遍存在增強的氧化應激反應，而氧化應激反應在DN的發生發展中起關鍵作用，并且與其預后緊密相關［1］。血管緊張素受體拮抗劑（ARB）及他汀類藥物的抗氧化應激治療在心腦血管疾病及DN透析前階段研究較多，但在DN終末期行腹膜透析患者中的抗氧化應激治療重視度并不高，應用也不廣泛，其是否仍能發揮有效抗氧化應激作用，從而進一步起到減少心腦血管并發癥及對殘余腎保護作用的相關研究較少。本研究旨在觀察氯沙坦鉀與辛伐他汀聯合治療在DN腹膜透析患者中對氧化應激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年8月—2014年8月于我院腎內科就診的2型糖尿病合并DN終末期，進而行持續不臥床腹膜透析（CAPD）的患者80例。入選患者均符合2010年中國2型糖尿病防治指南中的糖尿病及DNⅤ期的診斷標準。排除標準：有重度心功能不全（左室射血分數＜0.35）、心肌梗死、腦梗死及腦出血等病史、嚴重營養不良者；存在糖尿病酮癥及乳酸酸中毒等嚴重并發癥者；近1個月使用其他抗氧化藥物患者。隨機數字表法分為對照組及治療組，2組年齡、性別構成、糖尿病病程差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

Tab.1Comparison of general data between two groups of patients表1 2組患者一般情況比較

1.2 方法透析前和透析后2組均進行為期12周的觀察，均使用百特的雙聯腹膜透析管路和腹透液2 000 mL/次，3～4次/d，存腹時間白天4～6 h，夜間8 h。由腹透專職護士和醫師進行門診隨訪。觀察期間，對照組給予常規胰島素治療控制血糖，對癥降壓（不包括ARB）、糾正貧血等。治療組在對照組常規治療基礎上，給予氯沙坦鉀（緩寧，揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司）50 mg/次，1次/d，辛伐他汀分散片（辛可，廣州南新制藥有限公司生產）20 mg，每晚1次。

1.3 標本采集及指標測定開始CAPD治療前及治療后12周，記錄2組胰島素用量，采取空腹靜脈血，測定并比較2組治療前后的糖化血紅蛋白（HbA1C）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、丙二醛（MDA）、同型半胱氨酸（Hcy）等。

1.4 統計學方法采用SPSS 15.0統計軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料用表示，2組間比較用t檢驗，透析前后比較用配對t檢驗。計數資料組間比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.12 組糖化血紅蛋白和胰島素用量比較2組HbA1C治療前后及組間差異均無統計學意義（P＞0.05）；2組透析后胰島素用量均較透析前增加，其中治療組低于對照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2Comparison of Glycosylated hemoglobin and insulin dosage between two groups of patients表2 2組糖化血紅蛋白和胰島素用量比較（n=40，）

Tab.2Comparison of Glycosylated hemoglobin and insulin dosage between two groups of patients表2 2組糖化血紅蛋白和胰島素用量比較（n=40，）

＊＊P＜0.01；表3同

組別治療組對照組t H b A 1 C（%）透析前7 . 0 1 ± 1 . 4 2 6 . 8 2 ± 1 . 3 9 0 . 6 0 5透析后7 . 2 5 ± 1 . 8 2 7 . 1 6 ± 1 . 2 7 0 . 2 5 6 t t 0 . 6 5 8 1 . 1 4 2胰島素用量（I U / d）透析前2 1 . 3 8 ± 5 . 6 3 2 2 . 5 3 ± 3 . 8 4 1 . 0 6 7透析后3 1 . 2 6 ± 3 . 6 7 3 4 . 1 5 ± 4 . 3 8 3 . 1 9 9＊＊9 . 2 9 8＊＊1 2 . 6 1 7＊＊

2.22 組SOD、GSH-PX及MDA等氧化應激指標比較治療組透析后SOD、GSH-PX表達水平均高于透析前，亦高于透析后對照組；MDA和Hcy均低于透析前，且低于透析后對照組（P＜0.05）。對照組GSH-PX水平低于透析前，MDA和Hcy則高于透析前（P＜0.05），見表3。

Tab.3Comparison of Oxidative stress index between two groups of patients表3 2組氧化應激指標比較結果（n=40）

Tab.3Comparison of Oxidative stress index between two groups of patients表3 2組氧化應激指標比較結果（n=40）

G S H -P X（U / L）透析前1 6 7 . 8 5 ± 1 8 . 3 4 1 6 9 . 4 5 ± 1 4 . 2 3 0 . 4 3 6組別治療組對照組t S O D（U / m L）透析前7 5 . 4 7 ± 0 . 6 5 7 5 . 1 2 ± 1 . 4 2 1 . 4 1 7透析后9 1 . 8 3 ± 1 . 2 2 7 4 . 4 5 ± 2 . 3 6 4 1 . 3 7 1＊＊t t t t 7 4 . 8 4 0＊＊1 . 5 3 9透析后2 0 1 . 7 3 ± 1 0 . 6 9 1 4 3 . 6 1 ± 1 2 . 7 8 2 2 . 0 6 5＊＊1 0 . 0 9 4＊＊8 . 5 4 5＊＊M D A（μ m o l / L）透析前1 7 . 5 8 ± 0 . 8 3 1 7 . 5 2 ± 1 . 4 2 0 . 2 4 5透析后1 2 . 8 4 ± 2 . 2 1 2 0 . 8 1 ± 1 . 5 4 1 8 . 7 3 5＊＊1 2 . 7 0 1＊＊9 . 9 3 4＊＊H c y（μ m o l / L）透析前1 6 . 2 9 ± 0 . 4 6 1 6 . 0 6 ± 1 . 3 3 1 . 0 3 4透析后1 2 . 8 4 ± 1 . 2 7 1 9 . 4 6 ± 2 . 3 8 1 5 . 5 2 2＊＊1 6 . 1 5 9＊＊7 . 8 8 9＊＊

3 討論

研究已證實，血糖波動對大腦血管內皮功能有損害作用，能降低血管舒縮功能［2］。Johnson［3］認為糖尿病患者血管內皮組織的損傷伴隨著氧化應激，提出優化糖化血紅蛋白和血糖變異性可降低患者發生

并發癥風險的治療策略。一般情況下，腹膜透析患者使用含糖的腹透液可增加糖的吸收，不利于血糖控制，藥物治療需加強對血糖的控制并避免血糖較大波動。本研究結果顯示，2組患者CAPD前后HbA1C差異無統計學意義，提示2組透析前后維持了較好的血糖控制；2組透析后胰島素用量均較透析前增加，且治療組低于對照組，但此結果是否與治療組的抗氧化治療有關，相關研究少見，尚需增加樣本量進一步研究確認。

氧化應激是指機體在各種有害刺激下導致氧化系統和抗氧化防御系統失衡，從而產生機體組織的受損。研究證實，在糖尿病患者中普遍存在高糖誘導產生過多的活性氧集簇（ROS），使糖尿病患者氧化應激增強，表現為氧化應激的亢奮和抗氧化防御能力的減弱［4］。氧化應激是DN發生發展的關鍵環節［5］。高Hcy是引發動脈粥樣硬化和腦卒中的獨立危險因素之一，并導致氧化應激反應增強［6］。魏劍芬等［7］提出高Hcy通過促進活性氧過多產生，可導致氧化應激激活多元醇、晚期糖基化終末產物、蛋白激酶C、己糖途徑，進而導致腎臟損傷，加速DN的進程。因此，有關糖尿病氧化應激的研究較多，但多局限于透析前患者。

一般情況下，在DN終末期進行腹膜透析的患者，心腦血管并發癥是嚴重影響患者生存率及轉歸預后的最主要因素，但相關研究少見。本研究采用的2種藥物分別屬于ARB及他汀類。ARB能抑制血管緊張素Ⅱ誘導細胞產生的ROS，阻斷晚期糖基化終末產物的產生，發揮抗炎抗氧化作用［8-9］。他汀類藥物屬于甲基羥戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，除了其經典的降脂作用外，近年發現其亦具有多效性的非降脂作用。研究顯示，辛伐他汀可能通過下調各亞基的表達，從而抑制還原型輔酶氧化酶的活性，進而減少了ROS水平，發揮抗內皮氧化應激損傷的作用［10］。動物研究顯示，瑞舒伐他汀能減弱Hcy對GSH-PX活性的抑制作用，加強氧化保護機制，抑制炎癥反應［11］。本研究結果顯示，治療組透析后SOD、GSH-PX表達水平均高于透析前，亦高于透析后對照組；MDA和Hcy均低于透析前，且低于透析后對照組，表明在DN終末期患者中仍存在增強的氧化應激損傷，提示氯沙坦鉀聯合辛伐他汀的治療起到了有效的抗氧化作用。對照組GSH-PX水平低于透析前，MDA和Hcy則高于治療前，表明未進行抗氧化治療的DN終末期患者在腹膜透析過程中氧化應激情況還在進一步進展惡化。

綜上所述，氯沙坦鉀聯合辛伐他汀對DN并行CAPD患者的抗氧化應激治療切實有效，2種藥物聯合服用方便，不增加DN腹膜透析患者容量負荷，通過對氧化應激的抑制，可望減少血管及臟器損傷，降低并發癥風險，改善CAPD患者的預后。

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（2015-03-18收稿 2015-06-25修回）

（本文編輯 陸榮展）

The effects of losartan potassium and simvastatin combination therapy on oxidative stress indicators in diabetic patients on peritoneal dialysis

LIU Hua，LIU Cuilan，CHENG Jinxiu，LU Jifang，LIU Shengjun
Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Heibei North University，Zhangjiakou 075000，China

ObjectiveTo explore the effects of losartan potassium and simvastatin combination therapy on oxidative stress indicators in diabetic patients on peritoneal dialysis through 12 weeks observation.MethodsDiabetic patients with end-stage nephropathy（n=80）who were treated with continuous ambulatory peritoneal dialysis were randomly divided into two groups:control group who received routine treatment（n=40），treatment group who were given losartan potassium 50 mg，once per day and simvastatin 20 mg，once every night（n=40）.HbA1C，Insulin dosage，Oxidative stress indicators（SOD，GSH-PX，MDA and Hcy）were compared between two groups before and after peritoneal dialysis.ResultsThere was no significant difference of HbA1C between the 2 groups before and after treatment（P＞0.05）.The insulin doses increased before dialysis in both groups after CAPD treatment.It is lower in the treatment group than that in the control group（P＜0.05）. The expression levels of GSH-PX and SOD in treatment group were higher while the expressions of Hcy and MDA were lower after treatment.The expressions of GSH-PX and SOD were higher while the expressions of Hcy and MDA were lower in treatment group than those in control group when comparing the same time point（P＜0.05）.GSH-PX expression level was lower while the expressions of MDA and Hcy were higher after dialysis than those before dialysis in control group（P＜0.05）.ConclusionLosartan potassium combined with simvastatin treatment can improve curative effect and oxidative stress indicators in diabetic patients on peritoneal dialysis.

peritoneal dialysis，continuous ambulatory；diabetic nephropathies；oxidative stress；drug therapy，combination；Losartan potassium；Simvastatin

R587.24

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.029

河北北方學院附屬第一醫院腎內科（郵編075000）

劉華（1971），女，副主任醫師，副教授，學士，主要從事臨床腎臟病研究