外科腫瘤細胞減滅術聯合腹腔內熱灌注化療——結直腸癌腹膜轉移治療的突破方向?

孫立峰 童舟 丁克峰

一、關于結直腸癌腹膜轉移

結直腸癌治療失敗的一個主要的原因是發生了轉移，其中腹膜轉移患者約占全部結直腸癌人群的40%左右［1］。結直腸癌發生腹膜轉移后，以往被認為是全身性疾病，或者說是終末期疾病，姑息性的全身性化療是常規的推薦治療手段，在多中心EVOCAPE研究中，5-FU聯合CF的化療使結直腸癌腹膜轉移的患者生存時間不超過7個月;而再聯合奧沙利鉑或伊立替康的化療，也只能達到23．4個月的生存時間［2］。然而從上世紀80年代以來，在腹膜轉移的結直腸癌患者中引入了細胞減滅術(cytoreductive surgery，CRS)聯合腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)的治療模式，給這部分患者帶來了治愈的可能和明顯的生存獲益，總生存時間平均可達到46個月，5年生存時間(OS)可達51%［3］。如此好的治療效果是否可能顛覆結直腸癌腹膜轉移的治療理念?是否可能類同于多年之前人們在結直腸癌肝轉移治療理念中的突破性探索?

二、結直腸癌腹膜轉移的可能機制和臨床表現

結直腸癌腹膜轉移可能包含五個步驟:(1)腫瘤細胞從原發灶脫落進入腹膜腔:這個過程可以自發發生，也可以通過醫源性播散發生。(2)脫落細胞在腹膜腔里轉運:脫落的腫瘤細胞在重力作用、胃腸道的蠕動以及膈肌運動造成負壓的作用下，分布到腹腔各個部位。其中最常見的部位為右下腹部、右膈肌、肝十二指腸韌帶、大網膜、盆腔臟器以及壁腹膜等。(3)腫瘤細胞的腹膜粘附:目前的證據顯示，在這個過程中，炎癥通過增強粘附分子的表達起著重要的作用。(4)腹膜間皮下層組織的侵入。間皮下層的侵襲伴隨著細胞外基質的粘附和降解的過程。(5)腫瘤細胞進入體循環:腫瘤細胞一旦侵入間皮下基質，就有可能進入血管和淋巴管的微循環，包含腫瘤細胞的微粒可通過位于膈肌肌纖維間的淋巴陷窩(lymphatic lacunae)進入體循環，另外，Douglas窩的腹膜下也富含淋巴管和奶斑(milky spots)。

結直腸癌腹膜轉移的臨床癥狀多樣并且無特異性。有些患者因為腹水和腸梗阻而表現出極度疲勞，腹部不適和腹痛等癥狀。腹水的細胞學檢查可以診斷大約50%的腹膜轉移的患者;大約40%的患者可以通過 CT、MRI、PET和超聲而被診斷;還有8%的患者是在開腹手術中被發現。腹膜種植轉移好發于女性，原發腫瘤為粘液腺癌、T4、N2和陽性切緣的患者，平均復發時間14～16個月［4］。

三、結直腸癌腹膜轉移的治療

(一)全身化療

腹膜轉移的結直腸癌以往被認為是全身性疾病，或者說是終末期疾病。姑息性的系統性化療是常規的推薦治療手段，北方中心癌癥治療組(North Central Cancer Treatment Group，NCCTG)的Ⅲ期臨床試驗N9741和N9841的薈萃分析顯示，以5-FU為基礎的全身化療，FOLFOX等方案不能顯著改善結直腸癌腹膜轉移的生存時間。對于聯合生物制劑如Bevacizumab、Cetuximab或Panitumumab的化療方案能否延長生存時間仍舊不清楚，因為這樣的研究數據很少。

(二)腹膜腔內化療

結腸癌動物模型顯示，腹膜腔內給予化療藥物(Intraperitoneal chemotherapy)成功地預防了結腸癌的腹膜轉移。但是，臨床研究卻顯示腹腔內輔助的化療藥物不能帶來任何的獲益。Vaillant等把267例Ⅱ和Ⅲ期病人隨機分為兩組，一組僅手術治療，另一組手術聯合術中靜脈5-FU治療及術后腹腔內5-FU治療;結果顯示患者的DFS和OS不能從5-FU治療中獲益，5-FU也不能降低腹膜轉移的發生率［4］。

(三)術后早期腹膜腔內化療

術后早期腹膜腔內化療(Early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC)是腫瘤細胞減滅術(CRS)后早期把化療藥物灌注入腹膜腔，可以進行化療藥物的循環和/或1-5天內放出化療藥物，目的是殺滅腹腔內殘留的微小或游離的腫瘤細胞。EPIC可以在術后數月內重復多次進行。Mahteme比較了CRS、EPIC(5-FU、cisplatin或irinotecan)聯合5-FU為基礎的化療與單獨全身化療對結直腸癌腹膜轉移的療效，結果發現CRS組患者的平均生存時間32個月，2年和5年生存率分別是60%和28%;而單獨化療組的平均生存時間14個月，2年和5年生存率分別是 10% 和 5%(P=0．01，vs CRS group)。Glehen也分析了28個國際中心登記的506例結直腸癌腹膜轉移并經CRS+EPIC治療的患者，平均隨訪53個月后，發現這些患者平均隨生存時間19個月，1、3、和5年生存率分別為72%，39%和19%;根治切除術后(CCR-0)的271位患者平均生存時間32個月，1、3、和5年生存率分別為87%，47%和31%［4］;但是，不同中心的CRS操作步驟和化療方案的不同影響了這項研究結果的可靠性。

(四)腹膜轉移癌的細胞減滅術和腹腔內熱灌注化療

現在證實了腹膜轉移癌的細胞減滅術(CRS)聯合腹腔內熱灌注化療(HIPEC)是延長結直腸癌腹膜轉移患者生存時間最有效的方法。

1．術前評估及患者選擇:在制定CRS和HIPEC治療方案之前，進行患者選擇非常關鍵。腫瘤細胞減滅術(CRS)的目的是為了消除腹腔內的所有病灶。因此治療前的診斷應盡可能提供關于腫瘤位置、腫瘤大小、病灶分布擴散的范圍的可靠信息，以評估切除的可能性。2006年米蘭會議中，制定了一份共識，指出:一旦患者確診為具有腹膜累及的結直腸癌，完整檢查應包括全面的結腸鏡檢查、口服或靜脈注射最大劑量對比劑的胸部、腹部和盆腔增強CT掃描以評估腹膜的擴散范圍。若有其他腹部病灶可能，可考慮行PET檢查［5］。但是術中分期仍是最可靠的評估辦法。現在用于評估腹腔內腫瘤負荷的可量化的評分系統主要是Sugarbaker腹膜轉移癌指數(Sugarbaker peritoneal carcinomatosis index，PCI)［6］，如下圖。

Sugarbaker PCI評分是應用最廣泛的腹腔轉移癌評價系統，它將腹部分為9個區域，將小腸進一步分為4個區域。每一個區域按腫瘤大小評分為0-3分，最大可能分值39分，最小分值可能分值0分。Sugarbaker的研究表明，PCI評分20分以下的患者，若應用CRS和HIPEC術，相對于姑息性化療和支持治療的患者，預后明顯提高［7］。

圖1 Sugarbaker腹膜轉移癌指數(PCI)示意圖

除了PCI指數，最近出現了另一個術前評估腹膜種植癌嚴重程度的評分指數叫“腹膜種植癌疾病嚴重程度評分(peritoneal surface disease severity score，PSDSS)［2］。這個評分，包括了 PCI指數和其他因素如臨床癥狀和原發腫瘤的組織分級，共分4級(表1)。Grade III和IV期患者的預后不佳。

表1 腹膜種植癌疾病嚴重程度評分表

2．細胞減滅術(CRS):大量的研究結果表明對各種組織學類型的腹膜轉移癌來說，CRS的完全性均為保證治療療效的關鍵。CRS的完全性以細胞減滅術完全性分級(completeness of cytoreduction，CC)進行評估。在眾多的CC評分系統中，Jacquet和Sugarbaker的CC分級系統應用最為廣泛(表2)。

表2 Sugarbaker的細胞減滅術完全性分級表

為保證所有可見病灶完全徹底的切除，并減少手術損傷降低術后并發癥和死亡率，術中應系統的、按部就班的逐步推進，對整個腹腔進行檢查以確保不遺漏病灶。Bao及Bartlett在2009年提出了的詳盡的系統性CRS手術的方案建議:在開腹手術之前，首先進行腹腔鏡探查以評估CC0切除的可能性。腹腔鏡探查過程盡量在15min之內完成。若完全的細胞減滅術看似可行則中轉開腹。開腹后再次評估腹腔內情況。對于可行CC0或CC1切除的患者繼續手術，若最好的結果只能達到CC2以上切除，則結束手術。

3．腹腔內熱灌注化療(HIPEC):Dedrick等人發現親水性腫瘤藥物的腹膜滲透率要低于同一藥物的血漿清除率。因此，若靜脈給藥，則因為腹膜部位的血流量較低，而肝臟和腎臟的藥物清除率又較快，最終能夠達到的腹膜內滲透濃度較低。相反的，若經腹膜內給藥，特別是給予較高分子量(molecular weights，MW)的藥物，則可達到較高的腹腔內濃度，并維持較長的時間。因此Jacquet和Sugarbaker在1996年提出了“腹膜-血漿屏障(peritoneal-plasma barrier)”的概念。進一步的研究指出，腹膜內的水分及小分子物質(MW＜2000)通過滲透作用穿過壁層腹膜進入系統血液循環，而細胞及大分子物質吸收進入橫膈、網膜及臟層腹膜的淋巴管道中，最終進入門脈系統并被肝臟清除。并且腹腔內藥物的清除率與其分子量的平方根成反比。因此，通過腹膜腔內給予高分子量的、非脂溶性的化療藥物可形成腹腔內的高劑量濃度，而將全身毒性降到最低(表3)［8］。

表3 常見化療藥物IP及IV給藥后曲線下面積的比值表

理想的化療藥物應有最大的效率，提供最大的區域治療獲益，同時最小化全身毒性。絲裂霉素C(MMC)是現今最常用的HIPEC的化療藥物。MMC分子量較高(334 KD)，組織穿透能力強(可達5mm)，且具有良好的藥代動力學特性，可使其在有限的系統性吸收內達到較高的腹腔內濃度。除此之外，奧沙利鉑、伊立替康、脂質體阿霉素、多西他賽及卡鉑也是潛在的有效化療藥物。

許多學者認為加熱在治療過程中存在重要意義:(1)41℃以上的溫度可產生直接的抗腫瘤效應。然而，腫瘤細胞也可通過上調熱休克蛋白來增加熱耐受度。(2)研究表明含有鉑類的化療藥物、MMC及其它一些化療藥物在加熱后細胞毒性效應上升。(3)在灌注過程中加熱可增加藥物的作用深度。但近年來一些研究對以上觀點提出質疑，認為加熱本身并無特殊獲益或者只在與新輔助化療相結合時才產生獲益。因此熱灌注化療中加熱的作用仍需進一步的臨床試驗證實。其次，許多學者認為基于以下2點原理，HIPEC在CRS術后立即進行，具有特殊的意義:(1)在新的腸粘連形成之前行腹腔內灌注化療可最大限度的將腹膜表面暴露于化療藥物之中。(2)術后立即行腹腔內灌注化療可延緩手術造成的腹腔內腫瘤細胞種植過程。最后，HIPEC應開腹還是關腹后進行現在仍存在爭論，開腹技術支持者認為開腹有助于保持溫度的一致性并有利于空間位置的擴散，而關腹技術的支持者認為關腹后增加的腹腔壓力可增加化療藥物的組織穿透深度，并且關腹方式可減少手術團隊對化療藥物的暴露風險。但直至今日仍無回顧性的研究來直接對比兩種技術方式的效果。

鑒于各個癌癥中心進行HIPEC的方法均有不同，為了臨床研究、規范化治療及醫療保險覆蓋的需要，美國腹膜表面惡性腫瘤協會(the americansociety of peritoneal surface malignancies，ASPSM)于2013 年發表了一份專家共識，建議將腹膜擴散的結直腸癌患者的HIPEC治療標準化。在綜合分析專家意見之后，推出的標準化治療建議(表4)。

4．細胞減滅術(CRS)和腹腔內熱灌注化療(HIPEC)的并發癥、死亡率和生存獲益:有關CRS/HIPEC的生存獲益的報道主要來自于回顧性的研究，結果顯示腫瘤細胞減滅的完全程度是 CRS/HIPEC生存獲益的最大決定因素。所有比較研究顯示結直腸癌腹膜轉移在進行CC-0或CC-1級的腫瘤細胞減滅術(CRS)后，生存時間均超過2年以上，5年生存率(overall survival，OS)高達50%。最早也是最著名的隨機對照研究結果由荷蘭的Verwaal等人在2003年發表［9］，結果顯示中位生存時間在CRS/HIPEC組為22．3個月，而相應的標準治療組為12．6個月;2008年原作者發表了8年隨訪的最新資料。結果表明CRS/HIPEC組患者的無進展生存時間(progression-free survival，PFS)為12．6個月，而對照組為7．7個月。中位疾病特異性生存率(disease-specific survival，DSS)CRS/HIPEC 組 為22．2個月，而對照組僅為12．6個月;R1切除CRS/HIPEC患者的5年生存率達到45%，未接受該治療方式的患者中則不到10%。但是這個臨床試驗所采用的化療方案中不包含 Irinotecan和/或Oxaliplatin，而限制其應用的價值。后來，Elias又開展了一項隨機對照研究，在孤立或可切除的腹膜轉移癌中，比較了含Oxaliplatin或Irinotecan的化療方案與CRS/HIPEC的療效。結果顯示:單純化療組獲得中位生存時間為24個月，而在CRS/HIPEC組中位生存時間為63月，5年OS達到51%。這是迄今報道的有關結直腸癌腹膜轉移CRS/HIPEC的最好療效。

表4 ASPSM關于腹膜擴散的結直腸癌患者HIPEC治療的標準化方案表

2013年荷蘭的Verwaal等［10］統計了荷蘭全國范圍內的結直腸癌腹膜轉移共660例患者，經CRS/HIPEC治療后的預后，發現3年和5年生存率分別是46%和31%，而圍手術期的死亡率為3%，III-IV級的并發癥率為34%。另外，法國的一項非隨機回顧性多中心的臨床研究，報道了有CRS/HIPEC治療的523例腹膜種植癌患者。有16%的患者是不完全的CRS(CCR-1)，30天的圍手術期死亡率也僅為3%，顯著低于荷蘭Verwaal的臨床試驗的8%;實行了CCR-0的患者獲得了32．4個月的中位生存時間，明顯高于非CCR-0的19個月。多變量分析顯示，腹膜轉移癌的生存還與腫瘤累及范圍、是否應用其他治療手段、年齡小于65歲和是否應用輔助化療相關。

另外一方面，在CRS/HIPEC治療模式開始應用的時候，確實存在著較高的并發癥。但是，目前其并發癥發生率已經和腹部外科其他大手術的并發癥發生率基本相似。CRS/HIPEC的并發癥主要與手術相關的包括吻合口瘺、腹腔感染或膿腫等;與HIPEC相關的包括血液學和腎毒性。研究顯示，并發癥發生與腫瘤累及范圍，吻合口的數目，手術持續時間和不完全減瘤密切相關。浙江大學醫學院附屬二院大腸癌診治中心自2014年4月起，已完成近60例腹膜轉移癌和腹膜轉移高風險結直腸癌的CRS+HIPEC，其中有21例是來源于結直腸癌，一例發生了輕度的吻合口瘺(保守治療好轉)，這個患者進行了廣泛的腫瘤切除，并有3個吻合口;兩例患者出現了術后腸梗阻，經對癥處理后好轉。盡管HIPEC會帶來一定的并發癥，但有文獻報道HIPEC術后3-6個月生活質量會有所改善。諸多文獻都認為生活質量評分最低分通常出現在術后首次評估的時候，但生活質量也通常在6個月之后恢復到基線水平，當隨訪時間大于6個月時，生活質量反而超過基線水平，這表明從長遠來看，HIPEC可改善生活質量［11-12］。有文獻表明術后12個月后，74% ～94%的患者可以繼續日常生活所需活動。Hill等認為雖然疼痛評分在術后3個月是超過基線水平的，經過術后6個月、12個月的隨訪，他們發現疼痛評分反而比術前還低［13］。我們對CRS+HIPEC治療后的患者術前及出院時的生活質量進行了評估，結果發現出院時的患者的軀體功能、角色功能、口干和術前有顯著差異，而其余指標無顯著差異。說明CRS+HIPEC的治療模式安全可靠。

四、目前對于結直腸癌腹膜轉移的處理共識

盡管CRS/HIPEC術的應用已取得進展，腫瘤學家對于將其作為常規的結直腸癌腹膜轉移的治療方式仍然存在顧慮。2014年出版的NCCN結腸癌和直腸癌指南中，對于腹膜轉移癌仍然建議采用姑息性治療的方式，而不建議采用CRS/HIPEC治療。與之相反，有些專家對HIPEC治療方式態度非常積極，認為行HIPEC術對于預防結直腸癌腹膜種植轉移也具有良好的前景。

所有的外科醫師或腫瘤科醫生在手術前、后或手術中發現了結直腸癌腹膜轉移，特別是病變比較局限的年輕患者，都應該MDT討論該患者有無治愈的可能。禁止沒有術前充分評估病變范圍的剖腹探查術。然而，在術中發現的腹膜種植轉移，外科醫師應該根據PCI評分描述腹膜轉移的位置和范圍，準確的評估可以避免對患者的不恰當的治療。同樣地，要避免無HIPEC的細胞減瘤術(CRS)，因為單純的細胞減瘤術可能引起腫瘤細胞的種植和手術并發癥的增加，而沒有生存獲益。

2014年在荷蘭阿姆斯特丹召開的第九屆國際腹膜癌大會上，正式提出了腫瘤細胞減滅術加腹腔熱灌注化療的國際建議，將CRS/HIPEC治療模式作為闌尾粘液癌，結直腸癌腹膜轉移癌，惡性間皮瘤的標準治療，并強調有必要繼續嚴格設計前瞻性隨機對照多中心研究，進一步明確療效和安全性，完善治療技術，穩步推廣。目前ClincalTrials．gov已經注冊了兩項HIPEC預防結直腸癌腹膜種植轉移的III期臨床實驗，其中一項為浙江大學醫學院附屬二院大腸癌診治中心所發起(NCT02179489)。

五、展望

CRS/HIPEC可能成為治愈結直腸癌腹膜轉移的一種重要的治療手段。外科醫生和腫瘤科醫生在發現結直腸癌腹膜種植轉移后，不要忽視還有CRS/HIPEC這種的治療手段以及向有CRS/HIPEC經驗的治療中心轉診這樣的病人。對于CRS/HIPEC將來仍有許多問題有待解決，例如:不同的治療手段的組合;不同的時間、劑量、溫度和藥物(細胞毒藥物和生物制劑)的HIPEC去降低CC-0切除術后的局部復發;用HIPEC能否預防具有高危腹膜轉移的結直腸癌發生轉移等。患者適應證選擇是決定療效及降低術后并發癥和死亡率的關鍵因素，而PCI是決定患者選擇的最重要條件之一。尋找有效的手段進行快捷、方便而無創的術前評估是對結直腸癌腹膜轉移的診治需要解決的一個重要的問題。

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