苯妥英鈉的合成

李公春，吳長增，郭俊偉，孫 婷，牛亮峰，鞠志宇

（許昌學院化學化工學院，河南許昌461000）

苯妥英鈉的合成

李公春，吳長增，郭俊偉，孫 婷，牛亮峰，鞠志宇

（許昌學院化學化工學院，河南許昌461000）

由苯甲醛在維生素B1作催化劑及堿性條件下進行安息香縮合得到安息香，然后在酸性條件下用三氯化鐵氧化安息香制取二苯乙二酮，二苯乙二酮與尿素在堿性條件下反應得到苯妥英，再由苯妥英與氫氧化鈉反應成鹽得到苯妥英鈉。

苯妥英鈉；二苯乙二酮；安息香；苯甲醛；合成

苯妥英鈉（Sodium Phenytoin）化學名為5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽，又名大侖丁鈉，是抗癲癇大發作和局限性發作的首選藥物，常用于抗癲癇、抗心律失常、抗三叉神經痛、抗輕度高血壓[1-3]。苯妥英鈉抗癲癇的作用很強，作用譜也很廣，不僅抑制全身性癲癇，其對部分性癲癇的效果也很好[4-6]。苯妥英鈉的主要合成方法：苯甲醛在維生素B1催化下進行安息香縮合得到安息香，安息香氧化制取二苯乙二酮，二苯乙二酮在堿性條件下與尿素反應得到苯妥英，最后苯妥英與氫氧化鈉成鹽得到苯妥英鈉[7-15]。本實驗苯甲醛在維生素B1催化下合成安息香，然后用三氯化鐵氧化制取二苯乙二酮，再與與尿素反應得到苯妥英，最后與氫氧化鈉成鹽生成苯妥英鈉。合成苯妥英鈉的反應式如下：

圖1 合成苯妥英鈉的反應式

1 實驗部分

1.1 主要儀器和試劑

電子天平（DJ-2002型，福州華志科學技術有限公司）；恒溫電熱磁力攪拌器（CL-2A型，鞏義市予華儀器有限責任公司）；循環式多用真空泵（SHZ-D型，鞏義市予華儀器有限責任公司）；傅里葉變換紅外光譜儀（FTIR-650型，天津港東科技發展股份有限公司）。苯甲醛，乙醇，維生素B1，尿素，二苯乙二酮，濃硝酸，三氯化鐵，冰醋酸，活性炭，鹽酸，無水乙醇，氫氧化鈉，所有試劑均為分析純。

1.2 實驗步驟

1.2.1 安息香的合成

向25 mL三頸瓶中加入0.8 g維生素B1、2 mL蒸餾水和8 mL 95%乙醇，將此三頸瓶放置于冰水中冷卻到0℃。將2 mL冰浴的10%氫氧化鈉溶液滴加到三頸瓶中，調節反應液的pH為9左右，加入5 mL苯甲醛，調節使反應液的pH保持在9左右。在三頸瓶上裝上回流冷凝裝置，加熱回流1.5 h。在回流時要隨時觀察反應液的pH值變化，可以適量加入2 mol·mL-1氫氧化鈉溶液使反應液的pH值保持在8～10之間。冷卻至室溫，放入冰水中冷卻，此時會有淺黃色晶體慢慢析出，使其結晶完全。抽濾，用冷蒸餾水洗滌晶體，用95%乙醇重結晶，干燥，得到2.32 g安息香，產率為44.4%。

1.2.2 二苯乙二酮的合成

向50 mL三頸瓶中依次加入9.5 g三氯化鐵，冰醋酸11 mL，蒸餾水6 mL。回流5 min后，加入2.5 g安息香并使其回流1 h。回流結束后，冷卻至室溫，再放入冰水冷卻結晶，有黃色晶體慢慢析出，結晶完全時抽濾得到晶體，并用95%乙醇重結晶，干燥后得產品1.63 g，產率為66.0%。

1.2.3 苯妥英鈉的合成

在100 mL圓底燒瓶中依此加入2.0 g二苯乙二酮，10 mL 95%乙醇，20 mL蒸餾水，1.0 g尿素，加熱后分批加入6 mL 20%的氫氧化鈉溶液使其完全溶解，顏色由淡黃色變成棕黃色。然后裝上回流裝置攪拌加熱回流80 min。反應完畢傾入30 mL沸水中，加入活性炭，煮沸10 min，趁熱抽濾。濾液放置至40℃左右時用10%的鹽酸調至pH為6左右，放置冷卻析出晶體，抽濾，晶體用少量水洗，得到苯妥英粗品2.40 g。在100 mL圓底燒瓶中加入苯妥英粗品和10 mL蒸餾水，水浴上溫熱至45℃左右，攪拌下滴加20%的氫氧化鈉溶液至懸濁液完全溶解（此時pH約在11～12之間），放入活性炭繼續加熱脫色5 min，趁熱抽濾，得到的濾液轉移到100 mL燒杯中放入冰箱內冷卻結晶，抽濾，干燥得到0.81 g苯妥英鈉，產率為30.8%。

2 討論

2.1 產物及中間體紅外數據分析

在FTIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀上對產物及中間體進行紅外光譜測試，用KBr壓片法對安息香、二苯乙二酮和苯妥英鈉進行紅外光譜測試。安息香紅外吸收峰數據如下：3414.2, 3378.7,2931.3,1678.4,1592.9,1575.6,1449.2, 1388.5,1263.0,1206.7,1091.5,1070.3,975.8, 929.5,856.2,755.2,704.7,696.0,511.0 cm-1，與文獻紅外光譜圖一致[16]。二苯乙二酮紅外吸收峰數據如下：3440.4,3317.0,3062.4,1677.0,1660.0, 1593.4,1578.5,1449.9,1324.9,1211.1,1174.0, 997.0,875.8,794.5,718.3,696.0,680.8,642.5 cm-1，與文獻紅外光譜圖一致[17]。苯妥英鈉紅外吸收峰數據如下：3411.5,3276.7,1691.3,1597.1,1492.6, 1446.4,1386.5,1290.1,1272.8,1199.5,1122.4, 1076.1,792.6,752.1,698.6 cm-1，與文獻紅外光譜圖一致[15]。

2.2 關于合成反應的討論

2.2.1 安息香縮合反應

在安息香的縮合反應中，維生素B1遇到光和金屬離子時會加速它的氧化，所以反應時應使用新鮮的維生素B1。在安息香合成實驗中，pH的調節對實驗有很大的影響，當反應液pH值保持在8～9的范圍內時，維生素B1才能發揮很好的活性，反應也才能更容易地進行。但當反應液pH過高或過低時都會造成安息香產量降低，當其pH超過9時，則反應液的堿性過高，就會導致苯甲醛很可能會產生康尼查羅反應，影響安息香合成的產率。在安息香的合成實驗中加藥品的順序應依次是維生素B1、苯甲醛、氫氧化鈉溶液，最后加氫氧化鈉溶液是為了更容易地控制反應液中pH的變化。傳統的安息香合成是苯甲醛在氰化鈉催化下完成的，因為氰化鈉有劇毒性，容易造成危害，所以進行改進用維生素B1代替氰化鈉作為催化劑來進行此縮合反應，反應安全高效，同時條件溫和[16]。維生素B1受熱時容易分解變質，使用由冰水冷卻的氫氧化鈉溶液，不然會造成維生素B1在堿性條件下的分解。

2.2.2 氧化反應

在安息香氧化制取二苯乙二酮的這步反應中，用三氯化鐵來代替硝酸作氧化劑，能讓此氧化反應更加容易進行，并且使產品產率提高。使用硝酸或乙酸和硝酸鈉﹑硫酸銅的混合物都會有二氧化氮有毒氣體產生，用三氯化鐵做氧化劑安全高效。

2.2.3 苯妥英鈉合成反應

在苯妥英的合成實驗中，應該多次少量加入20%氫氧化鈉溶液，溫度盡量控制在45℃，以增加苯妥英收率，如果一次性就加入足量的氫氧化鈉溶液會有副反應的產生，這時溶液顏色會過深，脫色不完全時得到的產物會顯現一些黃色，產物的產率也會降低。

3 結論

在堿性條件下由苯甲醛在維生素B1催化下進行安息香縮合得到安息香，然后在酸性條件下用三氯化鐵氧化安息香制取二苯乙二酮，最后在堿性條件下，二苯乙二酮與尿素反應得到苯妥英，再由苯妥英與氫氧化鈉反應制成鈉鹽得到苯妥英鈉。

[1]尤啟冬,孫鐵民,李青山.藥物化學(第7版)[M].北京:人民衛生出版社,2011:31-32.

[2]田文君,袁進,張榮,等.苯妥英鈉臨床應用概述[J].海峽藥學,2007,20(7):74-77.

[3]楊瓊.丙戊酸鈉、苯妥英鈉治療癲癇的療效觀察[J].當代醫學,2009,15(31):140-141.

[4]吳華偉,蔡潤,毛德佳,等.川芎嗪注射液聯合苯妥英鈉治療外傷性癲癇的效果觀察[J].中醫藥導報,2015,22 (8):47-49

[5]靳晶,薛靜,柴士偉.丙戊酸鈉與苯妥英鈉治療癲癇持續狀態的系統評價[J].中國現代應用藥學,2015,32(1):90-94.

[6]藍日觀.丙戊酸鈉與苯妥英鈉治療56例癲癇全面性強直陣攣發作的臨床療效比較[J].中國民族民間醫藥, 2014,24(10):32-33.

[7]劉鳳華,蘇謹.苯妥英鈉合成方法的改進[J].黑龍江醫藥科學,2003,32(6):61.

[8]陳新.苯妥英鈉合成實驗的改進[J].廣州化工,2010,38 (7):97-98.

[9]趙金武,何明華,王曉琴.苯妥英鈉合成實驗的改進[J].衛生職業教育,2014,32(16):86-87.

[10]楊仕豪,李莉萍,楊建文.苯妥英鈉的合成工藝改進[J].中國醫藥雜志.1995,26(1):4-5.

[11]鄧晶晶,李婷婷,尤思路.苯妥英鈉的合成路線的改進[J].內蒙古中醫藥,2008,27(5):46-47.

[12]何黎琴,見玉娟,高文武,等.苯妥英鈉合成路線改進[J].安徽化工,2003,29(6):24.

[13]馮金城,麥祿誠.苯妥英鈉的制備[J].天津大學學報(自然科學版),2000,20(3):70-72.

[14]蘇柏榕,崔健,鄒桂華.相轉移法合成苯妥英鈉[J].黑龍江科技信息,2010,14(4):182.

[15]劉瑋煒,曹志凌,唐麗娟.藥物合成反應實驗[M].北京:化學工業出版社,2012:96-98.

[16]王清廉,李瀛,高坤,等.有機化學實驗（第3版）[M].北京:高等教育出版社,2010：344.

[17]SDBS Web:http://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_ frame_top.cgi.

Synthesis of Sodium Phenytoin

LI Gong-chun,WU Chang-zeng,GUO Jun-Wei,SUN Ting,NIU Liang-feng,JU Zhi-yu
(College of Chemistry and Chemical Engineering,Xuchang University,Xuchang,Henan 461000,China)

Benzoin was synthesized by benzaldehyde in alkaline condition under the catalysis of VB1.1, 2-diphenyl ethanedione was prepared through oxidation of benzoin in acid condition using ferric chloride.1, 2-diphenyl ethanedione reacted with urea via intramolecular cyclization reaction to obtain phenytoin.Sodium phenytoin was synthesized through reaction of phenytoin and sodium hydroxide.

sodium phenytoin;1,2-diphenyl ethanedione;benzoin;benzaldehyde;synthesis

1006-4184（2015）8-0023-03

2014-05-17

河南省科技廳基礎與前沿項目(142300410104)；河南省高等教育教學改革項目(2014SJGLX319)；河南省教育廳自然科學項目(14A150056)。

李公春（1971-），男，副教授，從事有機化學教學和研究。E-mail：onethree1@163.com。