乳腺膠原小體病與原發(fā)乳腺腺樣囊性癌的診斷與鑒別診斷

宋秀平，王士娜，劉爽，王翠芳

(1.新民市人民醫(yī)院病理科，遼寧 新民 110300;2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院病理科)

乳腺膠原小體病是一種發(fā)生于乳腺終末導(dǎo)管小葉單位的良性病變，由Clement等［1］1987年首先描述，常伴隨于乳腺其它良、惡性病變，故多在鏡下偶然被發(fā)現(xiàn)。因其鏡下顯示的篩孔狀結(jié)構(gòu)與篩狀型乳腺腺樣囊性癌非常相似，在病理診斷特別是冰凍診斷中非常困難，故本文分別對乳腺膠原小體病與篩狀型乳腺腺樣囊性癌的形態(tài)和免疫組化特點(diǎn)進(jìn)行比較和鑒別，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析和討論，以提高病理醫(yī)師特別是年輕病理醫(yī)師對此兩種病變的認(rèn)識，避免誤診。

1 材料與方法

1.1 材料 從新民市人民醫(yī)院病理科和沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院病理科的乳腺診斷病例中，挑選出乳腺膠原小體病和原發(fā)篩孔型乳腺腺樣囊性癌標(biāo)本各2例。

1.2 方法 標(biāo)本均經(jīng)10%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，HE 和免疫組化染色。免疫組化采用SP 法，由羅氏全自動免疫組化染色系統(tǒng)完成，一抗均為即用型單克隆抗體，包括CK5/6、CKH、P63、SMA、Vim、ER、PR、Ki67。試劑均購于福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，操作按產(chǎn)品說明書進(jìn)行，使用日本Olympus BX41 顯微鏡。

2 結(jié)果

2.1 鏡檢 鏡下乳腺膠原小體病中腺管明顯擴(kuò)張，上皮增生，呈大小相對一致的圓形或卵圓形篩孔，孔中有界限清楚無細(xì)胞性的球形嗜酸性或雙嗜性小體，有的呈基膜樣;而原發(fā)篩狀型乳腺腺樣囊性癌內(nèi)也可見到與之相似的篩狀結(jié)構(gòu)，且兩者篩孔內(nèi)均可見到膠原球樣物見圖1、圖2。

圖1 乳腺腺樣囊性癌的篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(HE 染色，×100)

圖2 乳腺膠原小體病的篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(HE 染色，×100)

2.2 免疫組化及特殊染色

2.2.1 免疫組化 在膠原小體病中，CK5/6、P63、SMA 及CKH 均顯示在篩狀結(jié)構(gòu)周邊有完整的肌上皮細(xì)胞，Vimentin 腺管外層細(xì)胞及纖維間質(zhì)細(xì)胞陽性，瘤細(xì)胞S-100 (－)，Ki67 (＜5% +);乳腺腺樣囊性癌中CK5/6 (－)，P63、SMA 及CKH 灶狀陽性，說明肌上皮不連續(xù)或部分缺失，Vim 纖維性間質(zhì)(+)，癌細(xì)胞S-100 (+)，Ki67(50% +)。激素受體ER、PR 在乳腺膠原小體病灶狀細(xì)胞核陽性，在乳腺腺樣囊性癌中均為陰性表達(dá)。2 種病變CK5/6 及Ki67 表達(dá)見圖3～6。

圖3 乳腺膠原小體病中CK5/6 的陽性表達(dá)(SP 染色，×200)

圖4 乳腺腺樣囊性癌中CK5/6 的陰性表達(dá)(SP 染色，×200)

圖5 乳腺膠原小體病中Ki67 的表達(dá)(SP 染色，×100)

圖6 乳腺腺樣囊性癌中Ki67 的表達(dá)(SP 染色，×200)

2.2.2 特殊染色 乳腺膠原小體病篩孔中的小體AB-PAS 均陽性(AB 分布在小體中部，PAS 分布在小體周圍部)，乳腺腺樣囊性癌中的小體結(jié)構(gòu)僅顯示PAS 陽性。

3 討論

乳腺膠原小體病是一種由于導(dǎo)管和(或)腺泡上皮肌上皮細(xì)胞增生的良性病變，產(chǎn)生豐富的基膜樣物質(zhì)，形成特殊的形態(tài)學(xué)圖像，腺管上皮呈篩狀增生，篩孔中間有界限清楚無細(xì)胞性的球形小體(20～100 μm)，治療簡單，只要局部切除就可以達(dá)到治療目的［2］;而原發(fā)篩狀型乳腺腺樣囊性癌為一種浸潤性乳腺癌，鏡下可見到篩狀的假腺樣或腺樣結(jié)構(gòu)，且孔內(nèi)也見有嗜酸性小體樣結(jié)構(gòu)，但其臨床處理需采用乳腺切除的治療方法，甚至選擇性進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。

3.1 臨床特點(diǎn) 乳腺膠原小體病通常為鏡下偶然發(fā)現(xiàn)，常與乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、硬化性腺病、腺肌上皮瘤、不典型導(dǎo)管增生伴隨，少數(shù)情況與乳腺導(dǎo)管/小葉原位癌或浸潤性癌并存［3］，臨床可觸及單發(fā)或多發(fā)性包塊，鉬靶可顯示不規(guī)則結(jié)節(jié)影，有時(shí)伴有微鈣化。原發(fā)篩狀型乳腺腺樣囊性癌在臨床可觸及明顯腫塊并伴隨相應(yīng)的臨床癥狀和體征。

3.2 組織病理學(xué)特點(diǎn) 本文報(bào)道的2例乳腺膠原小體病和文獻(xiàn)［4］中的描述相似，鏡下為較小的單灶或多灶分布，累及終末乳腺小葉單位的導(dǎo)管或腺泡，受累腺腔不同程度擴(kuò)張，低倍鏡下見上皮增生，呈大小相近的篩孔狀，孔中見無細(xì)胞的嗜酸性物質(zhì);高倍鏡下篩孔腔隙內(nèi)的嗜酸性小體為均質(zhì)細(xì)絲狀，星狀/放射狀，少數(shù)球形小體中心可見嗜酸性透明球，有的病變小體出現(xiàn)退行性變，呈皺縮或黏液微囊性變，小體周圍肌上皮和腺上皮細(xì)胞增生，細(xì)胞無異型性;原發(fā)篩狀型乳腺腺樣囊性癌低倍鏡下病變范圍較大，篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)排列擁擠，形狀大小各異，并于間質(zhì)內(nèi)呈浸潤性生長，篩孔多呈大小不等的圓形或卵圓形，大部分篩孔為假性腺腔，腔內(nèi)物為一致的透明小體，但缺乏細(xì)絲狀、放射狀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，為不含膠原成分的間質(zhì)或黏液成分，在某些區(qū)域，這些膠原成分和膠原化的間質(zhì)可相通，襯覆篩孔的上皮為胞質(zhì)較少的基底樣細(xì)胞或胞質(zhì)豐富的腺上皮細(xì)胞，且細(xì)胞具有異型性，可幫助鑒別診斷，此外，在基底樣細(xì)胞周圍，可見肌上皮細(xì)胞，該細(xì)胞核大小一致，細(xì)胞邊界不清，胞質(zhì)透亮或雙嗜性，有的細(xì)胞核成角，而成角狀的細(xì)胞核可幫助作出腺樣囊性癌的診斷［5］。

3.3 免疫表型 乳腺膠原小體病可能是乳腺定向干細(xì)胞的增生、分化及多向分化，小體周圍的細(xì)胞主要為肌上皮細(xì)胞，在本文選擇的2例病例中，肌上皮標(biāo)志物CK5/6、P63、SMA 及CKH 小體周圍連續(xù)陽性也證實(shí)了膠原小體病的小體周圍的細(xì)胞大部分為肌上皮細(xì)胞，而腺上皮細(xì)胞卻分布較少。乳腺腺樣囊性癌的篩狀結(jié)構(gòu)由基底細(xì)胞樣細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞和導(dǎo)管上皮細(xì)胞構(gòu)成，篩孔大部分是假腺管型的孔，由肌上皮增殖形成，所以肌上皮標(biāo)記物分布在外層或小孔周圍肌上皮分布區(qū)域，而內(nèi)層或部分小孔區(qū)域上皮細(xì)胞分布區(qū)顯示陰性，因此，P63、SMA 及CKH 陽性表達(dá)常不連續(xù)或不確定，且本文的病例CK5/6 表達(dá)明確陰性，也提示了其與良性病變的本質(zhì)差別。有文獻(xiàn)報(bào)道，細(xì)胞表面肽酶CD10 在正常乳腺的肌上皮中表達(dá)良好，但不表達(dá)于腺樣囊性癌的肌上皮，因此可作為膠原小體病與篩狀型腺樣囊性癌的可靠鑒別指標(biāo)［6－7］，但本文病例CD10 在乳腺膠原小體及腺樣囊性癌中均為陰性表達(dá)，與前人報(bào)道存在差異，差異的產(chǎn)生可能是由于試驗(yàn)選用病例存在個(gè)體化特征造成的，是否存在普遍性尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。有文獻(xiàn)報(bào)道，S-100 在原發(fā)乳腺腺樣囊性癌中呈胞質(zhì)和胞核的陽性表達(dá)［5］，本文S-100 在膠原小體病中則呈陰性表達(dá)，這可能也可以作為鑒別不同來源腫瘤的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，但仍需要大樣本資料研究的支持。此外，我們更看重的是兩者在激素受體及細(xì)胞增殖活性方面的表達(dá)，乳腺膠原小體病本身就是乳腺良性增生性病變，所以ER、PR 在腺上皮分布區(qū)域體現(xiàn)為陽性，點(diǎn)、簇狀分布，細(xì)胞增殖活性較低(Ki67 陽性小于5%)。而在乳腺腺樣囊性癌中ER、PR 均陰性表達(dá)，這與文獻(xiàn)論證的ER、PR 在乳腺和涎腺的腺樣囊性癌中呈陰性表達(dá)［8］的結(jié)果一致，且由于其惡性生物學(xué)行為的存在，細(xì)胞增殖活性較高(Ki67 陽性在本文2例中均高于15%)。

綜上所述，乳腺膠原小體病是上皮細(xì)胞及肌上皮細(xì)胞共同增生的良性病變，和發(fā)生在乳腺的篩狀型腺樣囊性癌在HE 染色及冰凍切片中極其相似，其臨床處理和預(yù)后完全不同，兩者的鑒別診斷有著重要意義。因此在實(shí)際工作中，需要通過仔細(xì)觀察，首先在顯微鏡下對兩者細(xì)胞的組織病理差異進(jìn)行分辨，再通過對篩孔內(nèi)的球形小體進(jìn)行觀察，輔以AB-PAS 染色進(jìn)行辨別、免疫組化肌上皮標(biāo)記物、S-100、細(xì)胞增殖活性指數(shù)Ki67 及激素受體ER、PR 標(biāo)記相結(jié)合，即能協(xié)助乳腺膠原小體病和原發(fā)篩狀型乳腺腺樣囊性癌的鑒別診斷，因此，兩者的鑒別是形態(tài)學(xué)與免疫組化綜合性分析的結(jié)果。

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